配置
提取 新药创新 运用 知识 规则 转化 模拟 信息
化学信息学在新药创新中的运用
图式如下：
从大量的数据中提取对发展药物有用的规则
转换
知识 信息**
规则 事实
提取 （1）文献资料* 数 （2）制药、化学品和数据库公司积累 据 （3）组合化学库和高通量筛选
数 目
*媒体形式的表现、记录和管理( CA) **化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）
△（三）21世纪
[1] ME Wolff ed. Berger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, VolⅠ: Drug Discovery, and VolⅡ: Drug Discovery and Drug Development. [2] HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. [3] RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. [4] D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, Vol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007. [5] 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 11，16册，科学出版社，2007 [6] 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. [7] 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.
药物设计学 Drug Design
药物研究室：李平亚 教 授 卢 丹 副教授 刘金平 副教授
《药物设计学》课程选用教材
补充阅读材料
前言
一．学科形成基础
1、原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高） 2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。 3、研究内容的扩大： 从药物设计的原理和方法，拓宽到： 以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选(HCS) 合理药物设计 基于机理：病因和靶点 基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构 基于性质：配体如何到达靶点 4、促进因素：
药学：①药物化学(结构、工艺)
②质量标准 ③制剂（处方溶出度、生物利用度） 药理：药效、一般药理、药动、主要系统药理
临床前毒理学：急慢性、三致试验……
（四） 非临床开发(Nonclinical development)
—总体评价
（五） 临床研究（对医师的要求）
Ⅰ期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定Ⅱ
化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革
现代科学仪器和计算机技术的运用 新药研究开发的管理和决策水平的提高
内
容
导论 药物发现及药物设计 第一章 基于筛选途径的药物发现 化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学 第二章 基于靶点的药物设计 药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶 点的药物设计 第三章基于物质的药物设计 药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方 法及药动学的优化
⒈发现先导物涉及的理论、技术和方法。 埃尔利希 （Ehrlich）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法) ⒉发现途径 筛选( 随机和群集) 基于机理、结构和性质的合理药物设计
3.1 靶点和配基(药物设计的基本原理) 受体学说
锁钥理论（刚性分子） 诱导锲合(柔性分子和变构) 受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点） 配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质 (内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。
药物作用靶点(Target)的扩大
20世纪 细胞膜上 酶、受体、离子通道……
21世纪
细胞膜上
细胞内
还包括糖缀合物……
DNA、RNA、核酸、信使
靶点和药物品种关系
现有靶点500种
受体 45％
酶 其他 28％ 激素和细胞因子
73％
18％ 药物品种 5000种 9％
2010年 700种 新的靶点开发新的药物 7000种
20世纪50年代开始，后几十年为药物发 现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、 青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。 把握药物发现第二次高潮的机遇 “重大新药创制”——十一五、十二五计 划中科技重大专项
二．国内外有关专著和教材
（一）八十年代
⒈ A. Burger: A Guide to the Chemical Basic of Drug Design, 1983 ⒉ H. J. Smith and H. Williams: Introduction to the Principles of Drug Design,1983
（二）可行性分析(Feasibility) 可行性分析定义：考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性 可行性分析与基础研究：互相联系、互相渗透 先导物(lead) ------临床前研究 我国《新药审批办法》（04年）：申请临床研究26项—药事管理 （目前）： 申请临床研究 27项 目的：发现研究中新药(Investigational new drug, IND) 候选药物(drug candidate) （三） 项目研究(Program)
⒊ 仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教
育出版社
（二）九十年代
⒈ M. Wolff. Ed: Burger's medicinal chemistry and drug discovery 5th Ed, Vol 1~6, 1995~1998 ⒉ H. J. Ed: Smith and William's Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 3rd , 1998 ⒊ 仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999
广义的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行 性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代 和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研 究和上市销售。 狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。
★先导化合物不一定是药物
药物设计学的研究对象：先导化合物
2.2 药物发现四个阶段
（一） 基础研究阶段 疾病＝平衡失调
信号传导异变 阴阳五行失调 研究模式的发展（靶点据先） 过去：（第一版教材） 筛选 “药物” 现在：（第二版教材） 病因病理
信号传导
多种 药理模型
药物调控 辩证施治
靶点(SAR)
上市
靶点
设计
“药物”
上市
新化学实体 (NCE, new chemical entity)
分子识别
分子识别
Molecular recognition 电荷分布匹配 力大 专一性 作用 时久
互补性
原子间距离合适 立体化学恰当 动力学状态最佳
＊杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，1999
3.1.1 配基与受体的相互作用(结合力)(第四章P191） 六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子-π 3.1.2 广义的受体样物质（治疗疾病的靶点） 包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体 分离、纯化得活性受体（难） 蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难） （酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定）
第四章 基于结构的药物设计 药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助 药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配 体结构的药物设计（间接法） 第五章 药物发现的虚拟筛选方法 化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结 构和配体相似性） 第六章 先导化合物 前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计 第七章酶抑制剂和肽拟似物 酶抑制剂、肽拟似物、设计实例
上市
药 物 发 现
药物设计期PD/PK/T 实验期PD/PK/T
循环Ⅰ 专利申请 Ⅰ期 Ⅱ期
循环Ⅱ 确认
SFDA 批准
临床前PD/PK/T
过渡期PD/PK/T
临床期PD/PK/T
Ⅲ期 Ⅳ期
预告性PD/PK/T
药物发现中药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究图示 药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段
申请临床研究的决策过程—是否向管理部分申请作为研究中新药（IND） 研究阶段 核心：安全性评估
开发阶段
（六） 注册申请
经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。
美国食品药品管理局（FDA）; 国家食品药品监督管理局（SFDA）
批准上市！
基础研究 可行性分析
临床前开发 （项目研究） 非临床开发
临床试验
定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、 与生物大分子的相互作用等信息。
研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据)中提 取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发 现和优化的规则。
数 据 库
信息源 （数据）
网络传递
计算机
筛选数据 （选择性、药理和安全性）
靶点生物学
靶点优先
靶点类似性
e生物学
临床数据
基因组数据
药物基因组学
高通量
假设 靶点确认 先导物设计 候选药物评估
e生物学服务于药物发现和药物设计
生物信息学贯穿新药R&D的全过程
1、基因研究用于微生物-----发现新的抗生素； 对人类基因功能的认识-----发现成药基因和基因药物。 2、从成药基因发挥成为成药蛋白质----确认靶点成药性， 最后发现药物作用靶点。 3、提供生物信息，如靶点活性部位的3D结构---组合化学 设计多样性和具有生物活性的要求，----计算机虚拟筛选。 4、指导药物体内ADME/T的预测和研究。 5、在药物临床应用中产生药物基因组学，提出药物信息 学概念。