国际抗癫痫联盟癫痫治疗指南：各种癫痫类型和癫痫综合征起始单药治疗所用抗癫痫药物的疗效和效益的循证分析摘要：目的：评估各种药物对新诊断和未治疗的癫痫患者的长期疗效。

方法：由十人组成的国际抗癫痫联盟（ILAE）治疗策略委员会，包括成人和儿童癫痫学家、临床药理学家、临床实验学家以及一名统计学家对MEDLINE、current contents和Cochrane library三个数据库1940年到2005年7月的所有文献进行系统回顾。

根据预先规定的标准（4级）对不同的癫痫类型（不同年龄组）和两个癫痫综合征的文章进行证据强度评判，I级证据为双盲随机对照（RCT）设计，处理时间≥48周，没有强迫退出标准，≥24周的癫痫控制率(疗效).或者≥48周的长期效果（效益），与足够的对照组相比，具有≥80%检验效力，能够发现≤20%的相对差异，进行了适当的统计学分析。

II级证据的处理时间为24周到47周，或只能发现21%-30%的相对差异的非劣性分析，并符合其它I级证据的标准。

III级证据包括其它的随机双盲和开放实验，IV级证据包括其它形式的证据（如专家意见、个案报道）。

根据临床实验证据的强弱判断推荐的强度。

结果：总共对50个RCT研究和数个meta分析进行了分析，只有4个RCT达到了I级证据，2个达到II级证据，其余为III级证据。

三种癫痫类型的起始单药治疗具有A级或B级水平的疗效/效益证据：成人部分性发作（A级证据：卡马西平和苯妥英；B级证据：丙戊酸），儿童部分性发作（A级证据：奥卡西平，无B级证据），老年人部分性发作（A级证据：加巴喷丁，无B级证据）。

一种成人癫痫类型（成人全面强直-阵挛发作），两种儿童癫痫类型（全面强直阵挛发作和失神发作），两种癫痫综合征（具有中央颞部棘波的良性儿童癫痫和青少年肌阵挛性癫痫）没有起始单药治疗疗效/效益的A级和B级证据。

结论：本循证指南指南主要探讨初次诊断和未经治疗的癫痫患者使用AEDs单药治疗的疗效/效益。

没有严格深入地进行药物副作用分析，所以并非最佳推荐起始单药治疗指南。

特别注意的是缺乏设计合理的全面性发作和儿童癫痫发作的RCT证据。

大部分现存的RCT研究具有明显的方法学问题，限制了它们在本指南的相关临床问题中的应用。

需要进一步设计进行多中心、多国家的相关RCT研究来回答本指南中突出的问题。

对新诊断的以及未经治疗的癫痫患者选择药物应该考虑到每种AED疗效/效益证据的强度，并应考虑到各种AED的安全性和耐受性、药代动力学特征、分子构象和价格。

当为一个患者选用AED的时候，临床医生和患者应该靠虑到所有的问题，而不仅仅考虑疗效和效益。

关键词：疗效-效益-抗癫痫药物药物-指南-癫痫治疗研究背景自从150年前开始应用溴化物治疗癫痫以来，抗癫痫药物是绝大多数癫痫患者的首选治疗。

临床医生通常根据当时的癫痫分类标准对患者的癫痫发作进行分类，然后根据癫痫类型来选用AED。

不幸的是，在这150年中，只进行了少量科学的AED疗效、安全性和耐受性评估。

大部分现在常用的AED（如PB 和PTH）并没有经过任何随机临床实验就广泛应用于临床。

上世纪60年代和70年代进行的CBZ和VPA 临床发展实验揭开了正式AED疗效和耐受性评估的序幕。

近15年来临床医生有了更多的AED能够选责，并掌握了大量药物疗效和耐受性的RCT证据。

在1998年，国际抗癫痫联盟开始整理癫痫治疗循证指南来帮助全世界的临床医生治疗癫痫。

为了防止重复劳动，ILAE委员会首先回顾了62个ILAE成员和各个国家的癫痫治疗指南。

专家委员会复习了1999年2月以前收到的指南，并再一次查找各个国家的现存指南。

到2000年初，30个成员回应了委员会的要求，但是只有11个国家有国家指南。

因为这么少的国家有指南，所以专门委员会决定制定癫痫药物治疗指南，并使用美国药品协会指南的定义：指南是系统化的陈述，以帮助临床医生和患者在特定的临床条件下选用合适的医疗保健措施[1]。

本指南的目的和名词的定义因为起始单药治疗选用的药物会影响所有的癫痫患者，所以最初专家委员会认为本指南应旨在为以下问题提供循证医学的解答：对于初次诊断癫痫和未治疗的癫痫患者，哪种药物作为起始单药治疗的证据最强？第一步的工作是明确影响患者对抗癫痫药物反应的各个方面（表1）。

结果发现表1中的问题只有一项（癫痫发作和癫痫综合征特异的疗效/效益）能够进行循证分析。

因为只有很少的AED经过了详细的副作用研究，所以不可能对AED的副作用（包括剂量依赖性副作用和特异性反应、慢性毒性作用、致畸性和致癌性）进行深入的循证分析。

某种AED没有副作用的证据和没有副作用并不是一个概念。

同样无法对其它AEDs的其它方面，如不同的药代动力学进行循证比较。

既然不能对AED选择的所有方面进行严格的分析，专家委员会认为本指南最主要的目的应该是解决以下问题：对新诊断的或者未治疗的癫痫患者，开始使用哪种AED长时间疗效和效益的证据最强？对这个问题，需要对许多名词进行定义。

“患者”包括成人、儿童和老年人。

根据临床实验入选年龄，16岁以下、16岁以上、60岁以上、2岁-85岁分别称为儿童、成人、老人和混合研究。

“新诊断的或者未治疗的癫痫”包括癫痫发作很多年，但是没有诊断、没有意识到患有癫痫、拒绝治疗或者不能支付治疗费用的患者。

因为癫痫是一种异质性疾病，本指南主要研究的问题是不同的癫痫发作和不同的癫痫综合征，其分类标准为1981年ILAE癫痫发作分类标准[2]和1989年修订的癫痫和癫痫综合征分类标准[3]。

“长时间”指治疗时间≥48周，“疗效”指药物控制癫痫发作的能力，“耐受性”包括副作用的发生率、严重程度和对患者的影响[4, 5]。

“效益”包括AED的疗效和耐受性，通过长期效果来反应[4]。

“起始治疗”指开始使用的第一种AED，“单药治疗”指仅使用一种AED。

主要的参考数据来源于原创研究、系统回顾、书籍、AED说明书、公众和制药公司提供的信息。

本指南旨在帮助全世界的临床医生了解现存的AED选择的相关证据，并应用于临床实践。

本指南适用于临床医师、医院、健康提供者和健康读物作者以及ILAE的各个成员。

在使用本指南时应该根据社会经济状况进行调整，并形成有指导意义的修正指南，以促进癫痫患者的康复。

本指南的涵盖范围本指南涵盖了初次诊断的或者未治疗的癫痫患者选用AED的疗效和效益的所有证据。

在复习各个临床研究时，很明显也有一些“起始治疗”的患者以前在各个阶段已经经过了早期治疗，这些研究并没有排除在外。

以下问题并不在本指南中进行讨论：何时开始AED治疗、何时终止AED治疗、如何调整AED剂量、癫痫和癫痫持续状态的紧急处理、AED联合用药的疗效、各种诊断实验的作用（如心电图、CT、MRI等）、癫痫外科手术的作用、神经刺激、癫痫患者生酮氨基酸饮食的作用，以及新生儿惊厥和West 综合症。

因为各国AED价格不同，所以本指南没有对成本效益研究以及相关的经济问题进行分析。

但是必须注意到，特别是在不发达国家中，药物价格和药物供应是患者选药的重要因素。

同时也不能认为本指南包括了所有的治疗方法而排除其它的疗法。

治疗方案的选择最终取决于患者对药物的疗效反应和临床医生能够获得的药物的所有临床数据。

证据分析过程概述：本指南的证据分析部分综合了以下机构使用的指南撰写方法：健康保健研究和质量管理局（/）、苏格兰地区指南协作网（/）、美国心脏病学学会/美国心脏学会（/manual/）、Cochrane系统评价资料库（ or ）、美国神经病学会（）和国家健康暨医疗研究评议会（.au/nhmrc/publications/pdf/cp65.pdf）。

文献复习过程首先在MEDLINE和current contents数据库中检索相关文献，所检索的文献为发表于2005年7月4日之前的RCT研究、meta分析或系统回顾，包括癫痫和单药治疗两个关键词以及以下36个关键词中的至少一个：ACZ、barbexaclone、beclamide、carbamazepine、CLB、CZP、CLP、DZP、ESM、ETH、FBM、GBP、LTG、LEV、LZP、MPH、MPB、MSM、NTZ、OXC、PAC、PTR、PB、PSM、PHT、PGB、PTM、PTO、STM、TGB、TPM、BPA、BGB、ZNS和4-氨基-3-羟基丁酸。

如果某种癫痫发作或癫痫综合征没有找到RCT研究、meta分析或系统回顾的文献，就进行下一轮搜索，查找非RCT实验、个案报道、专家意见文献，检索包括所有语言的文献，不设置性别和年龄的限制，但是只限于人类研究。

另外进行了四步来查找可能的相关文献，手动查找主要的神经病学和药物学期刊，以查找直到2005年7月的文献。

每年指南修订时都搜索cochrane library关于癫痫随机对照研究的资料（上一次是在2005年7月），对所有相关meta分析和被引文献进行分析，并对这些文献的参考文献进行分析，以免遗漏。

并对各个抗癫痫药物的说明书进行整理以查找更多的RCT证据。

如果不能找到相关RCT证据的详细情况，就进一步要求制药公司提供所有相关的数据（如说明书中提到的RCT结果），另外也包括了专家委员会所知的未发表和正在发表的相关临床实验结果。

文献归类和数据提取首先把收集到的研究结果根据癫痫类型或癫痫综合征类型进行分类（ILAE分类标准），如果可能的话再根据年龄细分。

儿童指小于6岁，成人指16岁或以上，老年人之60岁或以上。

分类如下：(a)部分性癫痫发作（成人、儿童或老年人），(b)全面性发作（成人和儿童），(c)特发性局灶性癫痫（如伴有中央颞部棘波的良性儿童癫痫），(d)特发性泛化性癫痫（如青少年肌阵挛性癫痫）。

对所检索到的相关研究提取相关的数据，包括而不局限于以下方面：研究题目、作者、期刊引用情况、患者以前的抗癫痫治疗（如未治疗、正在治疗、以前治疗过但是已经停用AED）、是否为盲法设计（开放的或是双盲的）、患者用药情况（平行组或交叉设计）、统计效力分析和样本量计算方法、随机化过程、计划和实际纳入的患者年龄、癫痫类型或癫痫综合征类型、样本量（再根据癫痫类型、AED和年龄细分）、AED剂量（起始剂量、目标剂量、平均剂量）、调整剂量/维持时间/随访时间（疗效/效益/长期效果）。

文献分析的主要标准所有的AED研究经过以下五个标准进行认定：1. 第一，要求所有的研究提供足够的有关疗效和效益的参数。

效益指标指处理时间≥48周的长期效果，疗效指标指处理24周时的癫痫控制情况。

考虑到需要评价AED的长期疗效，而且某些实验研究的是发作不频繁的癫痫（如6个月中只有2次发作），所以专家委员会认为小于24周的癫痫控制率没有临床意义。

专家委员会注意到这种时限设定对某些定时退出设计的实验不利，特别是那些患者发作一到两次癫痫就退出的实验。