而减少，每10年下降5%-8%。故衰老本身成为PD的易感因 素。
• 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经 元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引 起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑 质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减 少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。
• 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可 能是PD的病因之一。
病因
3. 遗传： • PD患者绝大多数为散发病例，仅10％为家族性帕金森病。
家族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性 遗传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失 调、锥体束损害及起病早、病程短等。
• 遗传因素在年轻（年龄﹤40岁）的PD患者中起重要作用。 • 目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有13个，
• 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完 全清楚，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白 质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多 巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。
发病机制
• 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病 的始动因素。
外源性和内源性毒素
氧化应激
帕金森病的病因及发病机制研究 进展
吉大二院神经内科 胡国华教授 博士生导师
概述
• 帕金森病（PD），又称震颤麻痹， 由英国医生James Parkinson首先 描述，是一种中老年人常见的运动 障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元 变性缺失和路易小体形成为病理特 征，临床表现为静止性震颤、运动 迟缓、肌强直及姿势步态异常等。
破坏线粒体功能或线粒 体的功能缺陷
α- 突 触 核蛋白基 因突变
α- 突 触 核 蛋 白 异 常 表 达和聚集
发病机制
1.氧化应激： • 过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过
氧化反应，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞 变性死亡。 • 帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱 甘肽的含量减少50%，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足， 细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴 胺能神经元受损死亡。 • 而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、 代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进 一步加重氧化应激。
年龄老化只是帕金森病的一个促发因素
病因
2. 环境因素：
• 20世纪80年代，发现吸毒者应用MPTP可出现PD的症状和病 理表现，具体机制如下：
MPTP B型单胺氧化酶
MPP＋ DA能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内
抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少 氧化应激反应 DA能神经元死亡
• 某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使ATP生成减 少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变 性死亡。
发病机制
2.线粒体功能缺陷： • 自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能
受损，就会减少ATP的合成而增加氧自由基的生成，导致 氧化应激。 • 研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒 体呼吸链复合物I活性降低。 • 线粒体呼吸链复合物I缺陷的发现提示线粒体DNA功能异常 可能与帕金森病的发病有关。
帕金森病的发病机制
发病机制
• 多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能 相互拮抗，
• 帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体 内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进， 导致肌张力增高、运动减少等临床表现。
• 65岁以上老年人群患病率为2%。 目前我国PD患者人数已超过200万。
与帕金森病发病相关的因素
目前发病机制尚未明确---研究表明下列因素均与PD发生有关
• 基因突变（遗传因素） • 氧化应激 • 蛋白降解功能障碍 • 炎性/免疫反应
• 环境毒素
• 线粒体功能障碍
• 年龄老化
• 兴奋性氨基酸
• ……
发病机制
3.蛋白过度表达和聚集： • Lewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的α
突触核蛋白是构成Lewy小体的主要成分，因此α突触核蛋 白与帕金森病的发病具有密切的关系。 • 目前已经证明在α突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复 制出帕金森病的主要病理变化，如Lewy小体样细胞内包涵 体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退 变等。 • 与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的Parkin基 因和DJ-1基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参 与了氧化应激的发生过程。
• 此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的 神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。
发病机制
• 上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损 害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启 动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进 行性神经元变性死亡。
帕金森病的病理及生化病理
病理
• PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是 致密带的多巴胺能细胞，不含有色素的网状带细胞则较为残 存。
研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、DJ-1基因、 a-突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。 • 有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代 谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引 起发病。
病因
•总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。
•遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄 老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、 兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质D A能神经元大量变性并导致发病。
帕金森 病
帕金森病的病因
病因
帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可 能与下列因素密切相关：
年龄老化 环境因素
遗传
帕金森病
病因
1. 年龄老化： • 40岁以下发病率为10%，40-50岁为20%，50-60岁为40%，
60岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。 • McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长