氧化应激在帕金森病发病机制中作用的研究进展帕金森病（parkinsondisease PD）主要的病理特征是黑质致密部的多巴胺能神经元显著缺失，尚存的神经元出现路易体（lewybody）。
近年来国内外大量研究表明氧化应激通过各种途径引起黑质多巴胺神经元的死亡，氧化应激是帕金森病(ＰＤ)重要的发病机制之一，深入研究其损害机制对于帕金森病的治疗有重要价值。
在细胞正常代谢过程中产生活性氧基团（ROS），发挥重要的生理功能。
当ROS的水平超过细胞生理需要时，由于其高度的活性，可通过关键分子如DNA、蛋白质及脂质的氧化降解，影响细胞结构及功能完整性。
当ROS的水平超过体内抗氧化防御的水平时可产生氧化应激。
一些组织尤其是脑组织对氧化应激尤为易感。
尸检结果表明帕金森病（PD）中存在氧化应激机制。
但氧化应激与神经变性的时程及与PD其他发病机制，如线粒体功能紊乱、一氧化氮（NO）毒性、兴奋毒性及泛素蛋白酶体系统（UPS）等之间的关系仍有待于进一步研究。
本文对PD中氧化应激近年来的研究进展综述如下。
1 ROS的生物学活性及病理生理作用ROS是由外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的具有很高生物学活性的含氧分子，如超氧阴离子、过氧化氢及羟自由基等。
ROS可发挥重要的生理功能，但当其水平超过细胞生理需要时，很容易与生物大分子反应，可直接损害或通过一系列过氧化链式反应引起广泛生结构的破坏。
1.1 ROS的生理作用研究表明，ROS参与抵制外来物质的入侵，也充当内部生物学过程的调节因子，包括信号转导、转录或程序性细胞死亡[1]。
细胞内存在许多信号系统，这些信号系统依赖复杂的激酶级联、蛋白酶级联和（或）第二信使调节胞浆及核蛋白质，这些蛋白质再激活转录因子如AP-1及NκB等，调节细胞的生长和（或）凋亡[2]。
例如，膜受体产生的信号通常经由小的蛋白质ras偶联胶浆信号转导。
被激活的ras能直接刺激小G蛋白ras，返过来结合并激活膜连接的NADPH氧化酶复合体以产生ROS。
ROS可影响线体激活的蛋白质激酶（如MAP酶）级联及由这些激酶级联控制的转录因子，如AP-1和NF-Κb[3]。
此外，ROS还可激活JNK 细胞凋亡途径，若使用JNK通路特异性阻断剂CEP1347/KT7515可有效抑制氧化应激引起的细胞凋亡[4]。
1.2 ROS和氧化应激因为其高度的化学活性，当ROS的水平超过细胞正常的需要，无疑将损害细胞的结构和功能的完整性。
尽管细胞拥有许多针对ROS的防御机制及修复系统，但当ROS的产生超过生物体的抗氧化防御能力时将导致氧化应激。
氧化应激可被认为是氧化增强剂/自由基产物和抗氧化防御系统间的失衡。
急性氧化应激及慢性氧化应激涉及许多人类变性疾病，如动脉硬化症、糖尿病、癌症及神经疾病等。
2脑组织对氧化应激的易感性研究表明脑组织可能对氧化应激尤为易感[5]。
其中一些得要的总结如下；①脑组织虽然只占体重的2%，但却消耗总氧量的1/5并高频率地实现大量的ATP循环。
据估计细胞消耗的氧大约5%被还原成ROS，因此脑组织与其他耗氧较少的组织相比可能产生相对多的ROS；②脑组织富含多不饱和脂肪酸（PU-FAs），后者对ROS损伤尤为易感；③脑脊液含有小分子量的铁和铜复合体，它们催化高活性羟自由基的产生。
脑脊液中缺乏抗氧化剂、铁传递蛋白及血浆铜蓝蛋白的，正常情况下羟自由基与这些转换金属结合并被隔离；④兴奋性神经递质如谷氨酸的释放，在突触后神经元诱导级联反应，导致ROS的形成，这能导致神经系统局部损伤；⑤在多巴胺能神经末梢，通过单胺氧化酶催化的多巴胺氧化过程中释放的ROS可能在脑组织产生增加的氧化应激；⑥NO因其在内皮细胞产生被称作内皮源性舒张因子，它也通过一氧化氮合酶（NOS）在神经元内形成。
NOS广泛分布于脑组织，由钙调蛋白激活。
NO和超氧化物自由基的相互作用被认为不但涉及正常的神经元代谢也涉及其变性；⑦维生素C酸高水平存在于脑的灰白质，在不同条件下既可充当抗氧化剂又可充当氧化增强剂。
在脉络丛和神经元存在传输系统，负责向脑细胞及脑脊液输送维生素C酸。
当由于脑出血脑区自由铁增加时维生素C 酸充当氧化增强剂；⑧与肝脏相比，脑组织几乎不含有过氧化氢酶并且仅含有较少的谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和维生素E；⑨松果体腺体产生的内源性抗氧化剂褪黑激素被发现是一种好的ROS清除剂，但随着衰老其浓度显著降低；⑩神经元是非再生细胞，ROS对脑组织产生的任何损伤将随着时间而蓄积。
3 PD中存在氧化应激证据3.1抗氧化系统的缺陷对PD患者自身抗氧化系统的研究发现，3种形式的超氧化物岐化酶（SOD）中仅Mn-SOD蛋白表达及活增加，而Cu/ZnSOD则无变化。
此外，α-生育酚、过氧化氢酶、GPx、维生素C等水平均无明显变化。
值得注意的是，在PD黑质还原型谷胱甘肽（GSH）水平显著降低，而在PD其他脑区及其他变性疾病中均没有发现GSH的减少。
虽然GSH的下降本身不会损害多巴胺能神经元，但削弱了抗氧化系统对ROS 的清除能力，从而使组织对氧化应激更易感。
3.2 自由基产生的增加3.2.1 多巴胺的自身代谢在多巴胺自身氧化、半醌形成及聚合过程中可产生自由基。
多巴胺通过单胺氧化酶降解产生H2O2，进而H2O2引起氧化型谷光甘肽形成的增加，这些提示了氧化应激的发生及主要抗氧化系统的损害。
重要的是，在正常黑质高水平铁存在的条件下，H2O2也可通过Fenton反应产生毒性更强的羟自由基。
损害黑质GSH氧化还原循环或增强铁介导反应的任一过程将增强氧化应激。
3.2.2 线粒体电子传递链功能异常细胞内自由基产生的主要来源为线粒体的电子传递链。
研究表明，PD黑质存在电子传递链酶复合物的缺损。
其中线粒体复合体I的缺损最为显著，其活性降低30%—40%，而PD其他脑区及其他变性疾病中均未观察到类似的缺陷。
线粒体复合体I活性的降低可使电子漏失直接进入氧分子，促进自由基的形成，使组织对氧化应激易感。
3.2.3 UPS功能缺陷UPS可选择性地降解细胞内蛋白质，是细胞内重要的非溶酶体蛋白降解途径，在许多与细胞周期性增殖和凋亡相关的蛋白降解中起重要作用。
它可清除真核细胞中突变、损伤及异常折叠的蛋白质，起到调控蛋白质，维持细胞内环境稳定的作用。
其功能受损可导致氧化或硝化应激。
研究表明，与年龄对照组比较，PD黑质多巴胺能神经元内蛋白酶体α亚单位显著丢失；PA28和PA700调节亚单位表达降低；蛋白酶体所含3种酶的活性降低30%—40%[6]。
以上表明，PD黑质UPS功能存在缺陷，可能引起或者增加PD中存在氧化应激。
3.2.4 外源性神经毒素黑质纹状体路径对选择性毒素的敏感性也证明了其对自由基攻击的易感性。
例如，6-羟基多巴胺（6-OHDA）通过自由基介导的机制破坏多巴胺能神经元。
同样地1-甲基本4-4苯基本1，3，6-四氢吡啶（MPTP）MPP+诱导的线粒体呼吸链损害增强了超氧化物自由基的形成，然后通过线粒体膜电位的降低启动凋亡样细胞死亡。
3.2.5 黑质铁病理性蓄积近年来研究表明PD患者中脑黑质致密部存在病理性的铁蓄积。
同时在黑质内有高浓度的抗坏血酸盐能够将三价铁还原为二价铁，使其与过氧化氢反应形成羟自由基，后者可攻击蛋白质、核酸及富含PUFAs的细胞膜，从而引起细胞损伤[7]。
可见,PD黑质致密部高浓度的铁进一步支持了氧化应激的存在总的来说，有充足的证据支持PD黑质发生了氧化应激及氧化应激有助于黑质细胞变性。
氧化应激除发生在神经元也发生在神经胶质细胞。
PD患者免疫组化研究证实了胶质细胞内GSH含量降低，铁的水平增加。
一旦胶质细胞被激活，它们不但释放细胞因子和谷氨酸，而且释放对多巴胺能细胞有毒性的活性氧和氮基团。
例如激活的基质细胞和多巴胺能神经元共培养可导致多巴胺能细胞死亡[8]。
这些资料表明仅着眼于神经功能紊乱不能完全解释发生在PD黑质所有事件。
4氧化应激与PD其他发生机制间的关系尽管来自实验与尸检研究的证据显示氧化应激与PD有关，但氧化应激与PD其他发生机制，如线粒体损害、炎症、兴奋毒性、NO中毒及泛黄蛋白酶体系统损害之间的因果关系迄今还不清楚。
例如线粒体电子传递是细胞内自由基产生的一个主要来源，通过对复合体MPP+的损害导致过多的超氧化物自由基的生成，因而线粒体复合体的功能抑制可诱导氧化应激。
另有研究表明6-OHDA的神经毒性与其从铁蛋白中释放铁有关，铁介导的自由基的产生又能抑制的活性线粒体复合体，即氧化应激也能诱导线粒体损害。
氧化应激即可通过氧化蛋白酶体组分直接损伤UPS，又可通过氧化损伤产物间接损伤蛋白酶体。
即氧化应激可导致UPS功能受损。
反过来UPS功能损害也可导致自由基的生成及氧化应激[9]。
此外，26s蛋白酶体的PA700激活因子是一种ATP 酶[11]，因而线粒体功能的损害及UPS蛋白质处理能力的降低[10]。
综上所述, PD患者尸检及实验研究的证据有力的证明氧化应激在PD发病机制中的重要作用。
鉴于目前研究的局限性，无法明确氧化应激与PD其他发生机制间的因果关系，但更深入的研究PD中氧化应激损害机制对于寻求的神经保护治疗具有重要价值。
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