主要用于前列腺癌

癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物 进入体内后在癌细胞中更易被水解释放 出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性
(五)掩盖药物的不良气味

无味氯霉素
OH O O C15H 31 酯酶 H 2O O 2N OH OH NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
无味氯霉素
氯霉素
四、生物前体药物

2、部位特异性释放

结肠的靶向药物
脑和中枢神经系统的靶向药物

肿瘤药物的靶向治疗
1） 结肠的靶向药物

结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系 糖苷酶

偶氮还原酶
结肠选择性释放药物

例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠

21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松

把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎第六章基于前药原理的药物设计
第一节
前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理
一、前药的基本概念

二、前药设计的目的和方法
三、前药设计原理的应用
一、前药的基本概念

前药（prodrug）：体外活性较小 或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释放出活性物质而发挥药理作用的 化合物
前药分类
载体前药 (Carrier-linked prodrugs)

前药设计的方法

利用原药分子中存在的官能团


羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等
选择适当的载体
制备前药的一般方法

羧酸类：酯、酰胺、酸酐等 醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯 胺类：酰胺、亚胺、偶氮

羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻 唑啉、亚胺、肟
羧酸类的前药
双酯前药
羟基类的前药
前药设计的原则


共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单

载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得 前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学

三、前药设计原理的应用

增加水溶性，改善药物吸收或给药途径
增加脂溶性，促进药物吸收


提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从 性
前药
生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs)
1、载体前药

将具有生物活性的药物经化学修饰 转变为体外无活性的化合物，后者 在体内经酶或非酶作用释放出原药 而发挥药效
前药原理：principles of prodrugs 药物的潜伏化原理：drug latentiation

（三）延长作用时间

例：海他西林
（四）提高作用部位特异性

1、直接转运到作用靶部位

能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药

2、部位特异性释放

虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
1、直接转运到作用靶部位


眼部的专一运输
例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大， 角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强 了角膜渗透性

例：多巴胺中枢神经系统转运
3）肿瘤药物的靶向治疗

提高抗肿瘤药物的选择性，将药物 浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组 织酶活性的差异 肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高


例：环磷酰胺


正常组织中氧化为无毒代谢物
肿瘤组织进行烷化反应
O O N H P N Cl Cl .H 2O
例：己烯雌酚的磷酸酯
结肠选择性释放药物

例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系

2）脑和中枢神经系统靶向药物


药物很难进入中枢神经系统
血脑屏障：高活性水解酶及P-糖蛋 白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还 原转运系统

脑和中枢神经系统靶向药物
脑和中枢神经系统靶向药物
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体 变化较大 变化较小 氧化、还原或 其他反应 只有酶催化
活化反应 水解
催化作用 化学作用或酶解
二、前药设计的目的与方法

目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度 提高药物的稳定性和溶解度 提高药物对靶部位作用的选择性，降 低毒副作用 改善药物的不良气味等

利用代谢活化，使药物在体内经一步 或多步I相代谢反应转变成预期活性 的药物
氧化活化 还原活化 消除活化

例

氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸

例

舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚

谢 谢
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（一）增加水溶性

例：泼尼松龙
（二）增加脂溶性

例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)

极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性

例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％
简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解


双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
载体前药
体外活性较 小或无活性
原药
化学结构修饰
前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物

Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药 药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式


载体前药与生物前体药物的区别
特点
组成 亲脂性
载体前药
生物前体药物