2、部位特异性释放

结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物
肿瘤药物的靶向治疗
1） 结肠的靶向药物

结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶

结肠选择性释放药物

例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠

21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松

把地塞米松选择性地转运到结肠

通过亚烷基连接，以整体分子与受体 结合
例：同挛药

胆碱酯酶抑制剂他克林
经亚庚基连接，活性强于他克林 1000倍

例：同挛药

二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚 体活性强于单体的10倍
（二）异挛药

将各具特点的药物分子设计成孪药 分子，可产生协调作用
抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药
单选题
将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修 饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是 （ ） A．改善药物的溶解度 B．延长药物作用时间 C．提高药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
在发挥其效能后，迅速代谢失活


但是作为外源性药物使用时，会由 于体内局部浓度过高而产生副作用
氢化可的松前体软药设计

氢化可的松的∆4-3-酮是皮质激素的重要 药效团，将其暂时封闭而失活

在3位形成螺噻唑烷环化合物
化学控释过程

毒性降低
第三节
挛药
基本概念

挛药：Twin drug
两个相同的或不同的先导物或药物 经共价键连接，缀合成新的分子


例：泼尼松龙的软药设计
软药氯替泼诺

治疗指数提高了20倍
用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼 疾患

例： 芬太尼的软药设计

芬太尼副作用：呼吸抑制
芬太尼的软药设计

瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药， t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活 性相当，且不会产生蓄积作用，因 而减少了发生呼吸抑制的危险
2）有比较高的氧化态，更接近最 终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体 内反应成低活性或无活性的代谢产 物

例：活性代谢物软药

强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心 安
（四）无活性代谢物软药设计

以某药物的已知无活性的代谢物作 为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结 构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢 物

具有血管扩张和β-阻断的双重作用
异挛药

一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NONSAIDs)
非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、 出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏 液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡 愈合

一氧化氮供体协同前药

在非甾体抗炎药的分子结构中引入 硝酸酯类NO-供体
在体内释放母药和NO，抗炎活性与 母药相当 胃肠道副作用明显小于母药
例：己烯雌酚的磷酸酯

主要用于前列腺癌

癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物 进入体内后在癌细胞中更易被水解释放 出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性
(五)掩盖药物的不良气味

无味氯霉素
OH O O C15H 31 酯酶 H 2O OH OH NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
O 2N
无味氯霉素


载体前药与生物前体药物的区别
特点
组成 亲脂性
载体前药
生物前体药物
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体 变化较大 变化较小 氧化、还原或 其他反应 只有酶催化
活化反应 水解
催化作用 化学作用或酶解
二、前药设计的目的与方法

目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度 提高药物的稳定性和溶解度 提高药物对靶部位作用的选择性，降 低毒副作用 改善药物的不良气味等
相同的药效结构单元或药效基团结合 而成的

异挛药：双效作用药物、杂化药物

不同的药效结构单元或药效团结合而 成的
挛药的结合形式
A
Linker
链状结合
A/B
A + A/B
A A
A/B
直接结合
A/B
相互重叠结合
三、挛药的应用

同挛药 异孪药
（一）同挛药


基本特点：结构对称性
例：抗原虫药喷他脒

例：泼尼松龙
（二）增加脂溶性

例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)

极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性

例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％
简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解


双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
（三）延长作用时间
前药原理：principles of prodrugs 药物的潜伏化原理：drug latentiation

载体前药
体外活性较 小或无活性
原药
化学结构修饰
前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物

Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药 药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式

例：海他西林
与β-内酰胺环作用， 导致环开裂
（四）提高作用部位特异性

1、直接转运到作用靶部位

能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药

2、部位特异性释放

虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
1、直接转运到作用靶部位

眼部的专一运输
例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性 大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性

共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单

载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得 前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学

三、前药设计原理的应用

增加水溶性
增加脂溶性


提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的 依从性
（一）增加水溶性

以已知的无毒无活性的化合物为先 导化合物 在分子中引入一些必要的活性基团 予以活化 在其发挥药理作用的过程中，活性 基团离去，回复到无毒的化合物或 进一步分解成无毒产物


例：活化的软药

抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存
与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的 软N-氯胺型是理想的外用抗菌药物

例：活化的软药

1) 整个分子是先导物的生物电子等 排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键 部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物 失活的主要或唯一途径


软类似物的设计原则

4) 通过易代谢部分的代谢附近的立 体和电性因素，控制可预测的代谢 速率
5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显 的生物活性


二、软药的设计原理及应用


软类似物的设计
活化软药的设计 活性代谢物软药设计
无活性代谢物软药的设计
前体软药
（一）软类似物的设计

软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基 药物→结构类似物

软类似物的设计原则

异挛药

β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌 药孪药－－协同作用
β-内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：

异挛药

β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪 药
头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424
青霉烯-环丙沙星 FCE 26600
异挛药

解热镇痛药与非甾体消炎药孪药
异挛药

普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与 β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合

B．在体内不能被代谢，直接从胆 汁或者肾脏排泄的药物

C．在体外无活性或活性较小，在 体内经酶或非酶作用，释放出活性 物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活 性的化合物 E．又称为先导化合物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

单选题
将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目 的是（ ） A．降低药物的毒副作用 B．延长药物作用时间 C．改善药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性

拼合原理


principles of hybrization
将两种药物的基本结构拼合在一个分子 中，或将两者的药效基团兼容于一个分 子中 ①使形成的药物兼具两者的性质，强化 药理作用，减小各自相应的毒副作用 ②使两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用


二、挛药的分类

同挛药


一氧化氮供体协同前药
NO-氟吡洛芬
NO-酮洛芬
NO-双氯芬酸
主要学习的内容

药物设计的经典原理和相关方法
前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理（后续章节）

单选题
以下对前药的描述正确的是（

）