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前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物 转化后才显示药理作用的化合物”。
但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前 药 (例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)， 又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰 而得到的前药。
而现代的前药概念一般是指体外无活性或活性较小， 在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发 挥药效的化合物。
母药能否从前药分子中释放? 在什么时候和什么部位以何种速度释放? 以及释放的量?
影响前药在体内转化为母药的因素有很多。
首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也
是前药设计需考虑的基本问题。
其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，
以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也
可以在体内激活前药。
(4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;
(5) 药物分布靶向性差。
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合理的前药设计主要分为3个步骤:
首先是要明确前药设计需克服的主要问题， ❖其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并 能在作用部位释放出母药。
药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不 良气味和组织刺激性等。
而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和
排泄过程中主要会面临如下问题:
(1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，

吸收不完全;
(2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低;
(3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;
量释放);
(6) 必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂
解20后20的/3/2载7 体应无生物活性。
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5.1.4 、前药设计的目的和作用
(1) 提高药物的选择性
改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物 对靶部位作用的选择性； (2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程
胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；
羰基类则可通过Schiff’S碱、肟、缩醛或缩配等的形成
来2020制/3/2备7 前药。
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前药设计的主要方法如下：
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前药的分类:
5.2 载体前药
(carrier-linked prodrugs)
5.3生物前体药物 (bioprecursors prodrugs)
原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度
缓慢的前药。
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前药与药物制剂的区别:
药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易 发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。
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5.1.3、前药设计原则
前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在 体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修 饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性 的前药。
5.4 协同前药或称孪药 (twin drugs)。
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5.2.1 小分子载体前药
5.2.1.1 酯类前药
5.2.1.2 酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药
5.2.2 双前药 (double prodrug) 或前—前药 (pro-prodrug)
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制备前药的方法有多种：
醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基 酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以 延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度 等方面的性质。
羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸 类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道 有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。
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5.1.2 、前药的特征
前药的特征一般包括三个方面：
第一，前药应无活性或活性低于原药；
第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断 裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或 酶促转化过程；
第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速
的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰
在前药设计中还必须遵循如下原则:
(1) 选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;
(2) 确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;
(3) 前药的合成和纯化应简易可行;
(4) 前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅
料配伍;
(5) 母药分子在体内必须能从前药得到释放 (理想的情况是定
前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反 应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。
前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺 陷，也就是克服药物到达作用部位的"障碍"。因此， 在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些 障碍，这样才能有针对性地去设计前药。
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在药剂相，药物面临的主要 “障碍”有：
5.2.2.1羟基类药物的双前药 5.2.2.2羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环－NH－的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨基药物的双前药 5.2.2.7其他类双前药
5.2.3 糖类前药
5.2.3.1 单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药 5.2.3.3 多(寡)糖类前药
(3) 可药物延长作用时间； (4) 改善药物的吸收，提高生物利用度；
(5) 降低毒副作用；
(6) 提高药物的化学稳定性；
(7) 可增加水溶性，
(8) 改善药物的不良气味；
(920)20消/3/2除7 特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的
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5.1.5、前药设计方法
在进行前药设计时应考虑的核心问题是:
第五章 前药(prodrugs)原理
在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优 化的原理。
5.1 前药概述 5.1.1、前药概念
前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小， 在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理 作用的化合物。
它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化
合物相连接而形成的。
环糊精类前药 5.2.3.4 聚糖类前药 12