前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在
体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载
体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶
作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化
合物。
第一节 前药设计的基本原理
前药设计的一般原则： 1. 原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶 或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。 2. 前药本身无生理活性或活性很低。 3. 载体分子无毒性或无生理活性。
一、软类似物
软类似物设计一般原则： 1. 与先导化合物结构相似 2. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、 亲和力和活性影响小。 3. 虽然易代谢部分能被酶水解，但分子骨架稳定。 4. 易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。 5. 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物 无毒、低毒或没有明显的生物活性。
一、软类似物
CH3 Cl
-
CH3Cl
-
O
N
+
N
+
O
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引
入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体
内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或
进一步分解成其它无毒产物。 设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物 中引入活性基团。
H3C
生物前体药物举例
H3C N N OH Cl N
[O]
H N N N
N OH O
Cl
H N N N
N
N
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H3C
生物前体药物举例
H3C N N Cl N
OH OH
H N N N
[O]
H N N N
N OH COOH O
Cl
N
N
活性显著 增强，选 择性提高
舒林酸，抗炎药, 本身无活性
第四节 靶向抗癌前药的设计
第四节 靶向前药
药物靶向传递方式：
颗粒药物传递系统
大分子药物传递系统
第四节 靶向前药
颗粒药物传递系统：
药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳
米粒、脂质体、胶团等）基质内，利用这些
载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状
第六章 基于前药原理 的药物设计
吸收差
代谢快
半衰期短
毒性大
其它问题……
第一节 前药设计的基本原理
OH HO HO NHCH 3
Timolol 噻吗洛尔 治疗青光眼
脂溶性差，角膜 通透性差
第一节 前药设计的基本原理
O N N N O HN OH
S
Epinephrine 肾上腺素 治疗青光眼
极性大，容易被代谢
一、同孪药
NH2
HN NH
N
N
N
胆碱酯酶抑制剂
活性提高1000倍
NO2 O MeOOC O H3C N H CH3 CH3
硝苯地平， 钙通道抑制剂
NO2 O MeOOC O
H3C O
H N
CH3
COOMe O O 2N
活性提高10倍
H3C
N H
CH3
有些受点是对称的二倍体结构
二、异孪药
协同前药：为了兼容两种药物的性质、强化药理 作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短， 发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程，将两 种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药 效基团兼容于同一分子中所形成的前药。
二、异孪药
拼合原理（principles of hybridization)：将两种 药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效 基团兼容于同一分子中，使兼容两者的性质、强 化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取 长补短，发挥各自的药理作用，协同完成治疗过 程。
异孪药举例
COOH OCOCH 3
体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶
作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
第一节 前药设计的基本原理
特点 组成 亲酯性 原药活性 活化反应 催化作用 载体前药 原药+载体 变化较大 大 水解 酶或非酶 生物前体药物 原药 变化较小 小或无 氧化、还原或其它反应 酶
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
第一节 前药设计的基本原理
O HN O N H F
Fluorouracil 5-氟尿嘧啶 抗癌药
半衰期短，20min
第一节 前药设计的基本原理
OH O N S O N O N
Piroxicam 吡罗昔康 抗炎镇痛
胃肠道副反应大
第一节 前药设计的基本原理
OH OH O2N NHCOCHCl 2
Chloramphenicol 氯霉素
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
HO CH3 O COOH CH3 OH
O
O
泼尼松龙酸，无活性
无活性
泼尼松龙，有活性
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
氯替泼诺，治疗指数比氢
化可的松提高20倍
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
HO CH3 O O CH3 OH Cl
O
O
泼尼松龙酸，无活性
有活性
四、无活性代谢物软药
无活性代谢物软药：以已知无活性的代谢物为先
导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。该
化合物在体内发挥药理作用后代谢为结构修饰前
H3C O
O
NH CH3 CH3 H3C
无活性
选作活性代谢物软药
有活性
三、活性代谢物软药
活性代谢物软药：最接近无活性最终代谢物
的有活性中间代谢物作为软药。
泼尼松龙，有活性
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而
释放出原药并发挥药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。 载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载
的化合物。 硬药（hard drug): 不受任何酶攻击的有效药物。
第二节 软药
一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似，
但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。 设计方法：在已知有效药物的化学结构中引 入易代谢的基团。 先导化合物：指已知化学结构和生物活性， 并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能 新药的化合物。
味苦
第一节 前药设计的基本原理
O OH OH H2N
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
在小肠几乎完全吸收
第一节 前药设计的基本原理
前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生 物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后 者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。
第一节 前药设计的基本原理
原药分子与载体的连接方式 原药中的官能团： 羧基 前药： 酯
羟基
氨基
酰胺
亚胺
醛基
酮基
半缩醛（缩醛）
缩酮
……
……
载体前药举例
O N N N O HN
O
OH O
O N N N O
OH OH
HN
S
S
Timolol butyrate 噻吗洛尔丁酸酯
Timolol 噻吗洛尔 由于脂溶性差，治疗青 光眼的角膜通透性差
生物前体药物举例
COOH
COOH F
F CH3
[H]
CH3
H3C
S O
H3C
S
呈现抗炎活性
第二节 软药
药物毒性的来源：1. 药物本身
2. 药物代谢物
第二节 软药
软药(soft drug)：本身具有治疗作用的化学实体，
能在体内完成治疗作用后，经预定的可控制的代
谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性
二、活化软药
OH O O HO NH CH3
OH O O
CH3
NH
CH3 CH3
H3C
O
无活性
β1肾上腺素受体拮抗剂
三、活性代谢物软药
有些药物的代谢产物比较复杂：
1. 多级代谢
2. 代谢产物有较大活性（药理活性或/和毒性）
问题：安全可控？
β受体拮抗剂，有活性
三、活性代谢物软药
OH O H3C OH NH CH3 CH3 H3C H3C OH H3C O
载体前药举例
O C6 H5
OH O
O N N
OH OH
O N N
S O
N O
O
S
N O
Cinnoxicam 辛诺昔康 胃肠道副反应小
Piroxicam 吡罗昔康
载体前药举例
OH
O OH
O C15H31
OH OH OH O2N NHCOCHCl 2
O2N
NHCOCHCl 2
Chloramphenicol palmitate 无味氯霉素