3
富 集
摘自 “Battling bacterial evolution: The work of Carl Bergstrom” Understanding Evolution, University of California.
抗生素干预策略
– 抗生素替换（Substitution） – 抗生素轮换或循环（Rotation or Cycling） – 多样化用药（Diversity or Mixing）
•
不同抗菌药物的耐药机制各不相同
– 在抗生素A使用过程筛选出来的耐药突变株可被另一种耐药机制不同的抗生素B所杀灭
抗生素替换应注意的问题
• 抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某 种严重耐药问题,并可能提高初始经验性治疗的成功率 • 准确掌握原有的耐药机制是替换取得成功的关键 • 用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响
– 产ESBL菌的流行:酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌素 – 产AmpC酶细菌的流行:第4代头孢菌素替换3代头孢菌素
• 抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应
抗生素替换的实践: 碳青霉烯耐药不动杆菌的流行和干预
• 2007年1-3月,我院RICU共分离到G-杆菌106株, 其中鲍曼不动杆菌59株,占全部G-杆菌的55.7% • 所有鲍曼不动杆菌均呈现相同的耐药表型
哌酮/舒巴坦
S%
90 80 70 60 50 40 30
哌拉/他唑
94年
95年
96年
98年
99年
00年
01年
02年
03年
Diagn Microb Infect Dis,2005;51:201-8//中华医学杂志,2003;83:375-81
06年国内10家医院铜绿假单胞菌耐药率
100
97.1 91.8
FEP替换第3代头孢菌素： 肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化
氨曲南
80 70 60
头孢他啶
马斯平
阿米卡星
亚胺培南/美罗培南
环丙沙星
97年策略性换药
耐药率（%）
50 40 30 20 10 0
1994 (n=45)
1995 (n=62)
1996 (n=92)
1998 (n=96)
1999 (n=67)
如何延缓细菌耐药性的发展速度？ 如何延长现有抗菌药物的可使用周期？
细菌耐药发展的4个阶段
• 耐药性的获得
–天然耐药 –突变 –获得外源性耐药基因
• 选择 • 富集 • 播散
抗生素在细菌耐药发展中扮演的角色 1
选 择
2
Antibiotic-sensitive Antibiotic-resistant Dead
Squeezing the Antimicrobial Balloon?
Percent Change in Antimicrobial Resistance
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
1 2
Hospital-wide ICU
CAZ-Resistant Klebsiella
IPM-Resistant Pseudomonas Rahal JJ, et al. JAMA 1998;280:1233
抗生素替换的理论基础
抗生素A 抗生素B
1
2
3
4
5
•
回复突变理论：
– 与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势 – 针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的选择压力之后，将逐渐在细菌的繁 殖过程中消退
ROTATION in SICU, University of Virginia
Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108
TZP
% of total antimicrobial courses prescribed 25 20 15 10 5 0 1 2
ROTATION:
相互矛盾的临床试验结果
• 支持抗生素循环的主要试验
– – – – – – – – Kollef， AJRCCM. 1997;156:1040-8 Gruson D, AJRCCM. 2000 Sep;162:837-43 Raymond DP，Crit Care Med. 2001;29:1101-8 Moss WJ,Crit Care Med. 2002 Aug;30:1877-82. Gruson D,Crit Care Med. 2003 Jul;31:1908-14. Hughes MG,Crit Care Med. 2004;32:53-60. Bennett KM，J Trauma. 2007;63:307-11 Craig M，Bone Marrow Transplant. 2007;39:477-82
rGPC/100 admits rGPC/1000 pt days rGNR/100 admits rGNR/1000 pt days
14.6 32.5 7.7 17.2
7.8 20.5 2.5 6.6
rGPC:抗生素耐药的革兰氏阳性球菌 // rGNR:抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌
0
CHINET耐药监测数据
06年国内10家医院鲍曼不动杆菌的耐药率
100
95.1 83.8 84.2 98.5 99.4
N=2734株
80
68.8 69.2 69.5 64.6
耐药率(%)
60
43.2 46.6
57.5
58.9 59.8 61.2
40
30.9
20
13
0
/舒 亚 巴坦 胺 培 氨 苄 美 南 西 罗 林 培 南 / 舒 头 巴坦 孢 哌 吡 拉 西 头孢 肟 林 / 三 他啶 唑 巴 阿 坦 米 卡 环 星 丙 沙 哌 星 拉 复 西 方 林 新 诺 庆 明 大 霉 素 氨 曲 头 南 孢 呋 氨 辛 苄 西 头 林 孢 唑 头 啉 孢 西 丁
cefepime
CIP
carbapenems
No Rotation
Rotation
3
4
1
2
3
4
Quarter of calender year
ROTATION: 降低耐药菌的分离率
Surgical ICU, University of Virginia
No rotation
Rotation
p
<.0001 .004 <.0001 .0002
腹膜炎 / 脓毒血症
Piperacillin / tazobactam Carbapenemb Cefepime + Metronidazolec Ciprofloxacin + Clindamycina
a - add clindamycin for pneumonia if aspiration suspected b - imipenem or meropenem c- add ampicillin or vancomycin if Enterococcus is suspected
– 碳青霉烯类: R – 第三代头孢菌素: R – 第四代头孢菌素: R – 哌拉西林/他唑巴坦: R – 头孢哌酮/舒巴坦: I/R – 环丙沙星: R – 阿米卡星: R
Beta-内酰胺耐药的可能机制: • 产OXA型碳青霉烯酶 限制 • TZP • IPM或MEPM单药使用 替换方案 • IPM或MEPM+SULB • CFP/SULB
抗生素替换的实践: 碳青霉烯耐药不动杆菌的流行和干预
700 600 抗生素用量(g) 500 400 300 200 100 0 1月
碳青霉烯
经验性治疗的首选方案:
IPM或MEPM+SULB CFP/SULB
2月
CFP(1:1)
3月
CFP(2:1)
4月
舒巴坦(单方)
5月
6月
TZP
舒巴坦(总量）
抗生素替换的实践: 碳青霉烯耐药不动杆菌的流行和干预
ICU内的抗生素干预策略
解放军总医院呼吸科 佘丹阳
NNIS数据:ICU细菌耐药发展趋势
Available at /ncidod/dhqp/pdf/nnis/2004NNISreport.pdf.
NPRS数据:G-菌耐药发展趋势
亚胺培南
头孢他啶
环丙沙星
头孢噻肟
头孢吡肟
抗生素替换:来自于氨基甙类的使用经验
Minneapolis Veterans Administration Medical Center,USA
% Gent of All Aminoglycosides 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline Amik 26mo Gent12mo Amik 27mo Gent 51mo
头
孢
哌
酮
CHINET耐药监测数据
83年以来FDA批准上市的抗菌药物
Total # New Antibacterial Agents
摘自IDSA白皮书BAD BUGS,NO DRUGS,2004年7月
ICU抗感染治疗面临严峻挑战
• 抗菌药物的研发和上市速度逐年下降 • 细菌耐药性加速发展 • 已上市抗菌药物的可使用周期越来越短
比利时Antwerp医院 1994-1999年
哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶： 肺炎克雷伯杆菌对TZP和CAZ耐药率的变化
头孢他啶耐药率
哌拉西林/他唑巴坦耐药率
哌拉西林/他唑巴坦用量
40
头孢他啶用量
800 700
头孢他啶和哌拉西林 /他唑巴坦用量
肺炎克氏菌耐药率 (%)