疾病的分子基础
生物化学与分生物学系
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从发病的分子机制来看，疾病可以分为
• 基因结构改变引起的疾病：DNA或RAN序列变化
• 基因表达异常引起的疾病：基因表达调控过程异常
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Simple overview of central dogma
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degradation
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多种因素纠缠 在一起，形成 复杂疾病
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临床症状和体征

典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3－4个月时， 渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌 张力增高，易激动，甚至惊厥（影响中枢发育）。 小便或汗液有特殊臭味。（苯丙酮酸、苯乙酸、苯 乳酸的气味）

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特殊类型：恶性苯丙酮尿症 （BH4缺乏症，多种酶辅基）
临床症状类 似PKU，但 更严重，预 后更差
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基因结构改变引起疾病的原理
1. 结构基因突变直接产生遗传效应
如错义突变、无义突变、同义突变和移 码突变等，影响蛋白质的性质。 2. 结构基因突变引起hnRNA剪接改变
突变发生在hnRNA剪接位点，有两种 情形，一是原有剪接位点消失；二是产 生新的剪接位点。但均产生异常蛋白质。
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基因结构改变导致蛋白质结构、蛋白质产量
人类的酶有10 000种左右，但目前已明确的酶仅200多种。
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二、根据酶活性的变化对酶蛋白进行分类 1. 酶活性降低：占绝大多数。 2. 酶活性升高
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酶+底物亲和力↓ 酶 活 性 降 低 的 原 因 结构基因突变
酶+抑制物亲和力↓ ↑
酶的稳定性降低（酶降解速率↑）
调节基因突变：酶合成速率↓
影响翻译后修饰和加工

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(三) 白化病 (albinism)


分为I型和II型，前者酪氨酸酶阴性，后者阳性；I型多 见，遗传系酪氨酸酶(tyrosinase)缺乏；II型原因不明。 I型 致病基因定位：11q14-q22
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PKU的诊断、治疗和预防 诊断 经典型：症状+FeCl3实验（尿液呈绿色） 恶性型：HPLC （生物蝶岭明显降低）

治疗 经典型：低苯丙氨酸饮食 恶性型：补充BH4+L-DOPA+Carbidopa+5-HTP

预防：筛查
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附：从OMIM 查找疾病致病基因突变： 以PKU为例
OMIM 为“0nline Mendelian Inheritance in Man”的简称， 意即“在线《人类孟德尔遗传》”或“网上《人类孟德尔 遗传》”。持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库。 主要着眼于可遗传的或遗传性的基因疾病，包括文本信 息和相关参考信息、序列纪录、图谱和相关其他数据库。
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酶+底物亲和力↑ 结构基因突变 酶活性 增高的原因 调节基因突变 酶+抑制物亲和力↓ 酶合成速率↑ 酶合成正常,但酶活性↑
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三、酶蛋白病发病机制
•酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：如白化病
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• 酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病: 如糖原储积症
S1 S1
E1-2 S2
E2-3
S3 E4-5 S4
/
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(二) 尿黑酸血症 (alcaptonuria)
致病基因：尿黑酸氧化酶 (homogentisic acid oxidase )先天性缺乏引起，尿黑酸不能氧化 成乙酰乙酸和延胡索酸。 基因定位3q21-23 AR病：发病率1/250000， 症状和体征：新生儿和儿童，尿黑酸尿； 成人，尿黑酸尿、褐黄病和褐黄关节炎。
disease）或先天性代谢缺陷。 需要强调的是：目前绝大多数酶蛋白病均始于酶蛋白结构 的突变，因此以其为范例在“基因结构改变导致的疾病” 讲述。酶蛋白病是从影响基因类型的角度命名；“基因结
构改变导致的疾病”从分子改变的角度划分；同一种疾病
可能由不同的基因结构改变导致，如点突变或缺失等。
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一、酶蛋白病研究简史
E3-4
S4
E3-P
P
S1
S1
S5
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• 酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：如半乳糖血症
E1-2 S1
S2
S2
E2-3
S2
S4
S3 E4-5
E3-4
S4
E3-P
P
S5
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• 酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病: 如苯丙酮尿症
E1-2 S1
S2 S2 S2
E2-3
S3 E4-5 S4
E3-4
S4


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病理生理

苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响肾上腺素 和去甲肾上腺素合成及黑色素合成。90％以上 患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人 呈蓝色）。

苯丙氨酸抑制色氨酸羟化，旁路途径抑制5-羟 色胺脱羧酶活性，影响色氨酸代谢，影响脑发育。
旁路产物抑制了脑组织内L-谷氨酸羧酶，使谷氨 酸脱羧基生成-氨基丁酸减少，而后者对脑细胞 的发育及功能起重要作用。
发生改变，从而导致疾病。从本质上来说，均属于
分子病。根据影响分子的类型可分为运输蛋白病、
免疫蛋白病、胶原蛋白病等。分子病的内容将在
《医学遗传学》讲述。
如果基因结构改变影响的是一类特殊蛋白
质——酶，则称为酶蛋白病，这里详细阐述。
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由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常而引起的机体
代谢紊乱所引起的疾病称为酶蛋白病（enzyme protein
(1) 1908年：英国内科医生Garrod A首次提出先天性代谢病概念：他研 究了尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症、胱氨酸尿症，认为这些疾病由代谢 障碍产生，提出“先天性代谢缺陷”这一概念。 (2) 1941年：Beadle GW和Tatum EL，提出 “一个基因一种酶”。 (3) 1949年：Pauling L，提出镰状细胞贫血症是“分子病”。 (4) 1952 年：Cori C F和Cori G T, 研究了I型糖原贮积症的发病原因。 (3) 1953年：Jervis G A, 发现苯丙酮尿症由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 (4) 1956年：Ingram VM，发现镰状细胞贫血的发病机理6 Glu → 6 Val，等等。
E3-P
P
S5
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氨基酸代谢异常
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(一) 苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU ）

致病基因：由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。 基因定位：12q23.2, 全长约90kb，含13个外显子， 在中国人中已发现10余种点突变。 AR病，发病率 1/11000