疾病的分子机制疾病的分子机制是指一种狭义的概念，是指大分子（蛋白质与核酸）在疾病发生、发展中的作用。

这里我们只阐述遗传性疾病中的基因突变机制。

同样，把由于基因突变、缺失或表达障碍引起的疾病也称为“基因病”。

一、基本概念与分类（一）基因病的分类1.单基因病单基因病是指由单个基因缺陷引起的疾病。

目前已发现五六千种单基因病。

其中，多数单基因病表现为显性遗传；有的为隐性遗传；还有的呈 X 性连锁遗传（如血友病）。

2.多基因病多基因病是指由多个基因的结构或表达调控的改变引起的疾病。

例如，高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等都属于多基因病。

多基因病的相关基因在致病过程中发挥的作用可能等同，也可能有主有次。

另外，也受年龄和环境因素影响，表现出基因的易感性。

3.获得性基因病获得性基因病是指由病原微生物感染引起宿主细胞的基因改变或丧失，但不会遗传。

如 HBV 、 HCV 可整合到肝细胞的 DNA 上导致肝癌发生。

（二）基因突变基因突变（ gene mutation ）是指基因组 DNA 分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。

我们讲基因突变存在于整个生物界，同样基因突变也是一把双刃剑：首先，没有基因的突变，就没有进化；另外，基因突变可以导致基因病的发生。

基因的突变存在突变热点（ hot spots of mutation ）或突变区。

因为 DNA 分子上的各个部位碱基发生突变的频率不同，某的部位突变频率高的称为突变区，突变频率低的称保守区。

如只涉及单个碱基改变者称点突变（point mutation）。

1.基因突变的一般特征（1）多向性基因突变的多向性是指同一位点（ locus ）上的同一祖先基因可独立发生多次突变，形成等位基因（ multiple gene ）。

例如，在染色体的某一个位点存在基因A ，在一定的条件下基因 A 发生突变形成 A1，再突变形成 A2、 A3、 A4等，并表现出不同的表型，形成复等位基因。

人类最典型的例子是 ABO 血型的复等位基因存在。

（2）可逆性基因突变的方向是可逆的，一个显性基因 A 可以突变为隐性基因 a ，同样，隐性基因 a 也可以突变为显性基因 A ，恢复原来的状态。

前者称为正突变；后者称为回复突变。

但是正突变的几率远远大于回复突变。

（3）有害性大部分基因突变，对人体来讲是有害的。

遗传性疾病引起是由于包括生殖细胞在内所有细胞的存在同一基因突变造成的。

另外，体细胞的基因突变后有三种可能：1 ）突变细胞死亡、清除； 2 ）突变细胞增殖分化异常导致肿瘤细胞发生； 3 ）中性突变，就是基因突变后对细胞无害（不改变细胞的表型和功能）（4）稀有性人类的基因在群体中自然突变的概率是非常低的，大约在每代1万-100万个生殖细胞中出现1次突变（10-6-10-4/生殖细胞/位点/代）。

例如， F Ⅷ（AHG）基因突变率为 2.0×10-5， 100万个生殖细胞中有20个细胞的AHG基因发生突变。

（5）重复性重复性是指基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生。

例如，白化病基因可以在不同的个体重复出现。

另外，有时可表现出种族性，如镰状红细胞贫血病只在黑人中出现。

（6）随机性对不同的基因来讲，突变发生的几率是相同的，但对具体的个体来讲突变发生是随机的。

2.基因突变的类型（1）碱基置换突变碱基置换突变是指一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。

可分为：转换（ transition ），碱基置换在嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间进行；颠换（ transversion ），为嘌呤与嘧啶之间的置换。

在自然界，转换突变多于颠换突变。

由于碱基置换导致核苷酸顺序的改变，也就是密码子发生改变，这样对多肽链中氨基酸的顺序可能会产生影响，这样根据其影响的程度不同，可以把碱基置换突变分为下几种：1）同义突变（ same-sense or synonymous mutation ）是指单个碱基置换前后的密码子所编码的氨基酸一样。

例如，密码子 GCG 的第三位 G 被 A 取代而成GCA ，使 mRNA 的原来密码子 CGC 被改变为 CGU ，但 CGC 和 CGU 都是精氨酸的密码子，所以，翻译成的氨基酸肽链没有任何变化。

2）错义突变（ missense mutation ）是指 DNA 分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代。

例如， mRNA 中密码子 AAA （赖）的第二个核苷酸 A 颠换为 C 时，则该密码子编码的氨基酸由赖氨酸改变为苏氨酸。

错义突变的结果是产生异常蛋白质。

但是，有些错义突变并不影响蛋白质或酶的生物活性，因而把不表现出明显的表型效应的突变称为中性突变（ neutral mutation ）。

3）无义突变（non-sense mutation）是指单个碱基置换导致终止密码子（UAG 、UAA 、 UGA）提前出现。

由于终止密码提前出现导致多肽链合成被提前终止，这样所产生的蛋白质会失去原来的活性和功能。

如果无义突变发生在靠近 3' 末端处，表现为渗漏型，所谓渗漏型是指可能具有野生型多肽链的抗原性，但无生物学活性，不能发挥其正常功能。

4）终止密码突变（ termination codon mutation ）是指 DNA 分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子，使多肽合成到该停止的地方停不下来，结果肽链出现异常延长。

也称为延长突变（ elongtion mutation ）。

5）抑制基因突变（ suppressor gene mutation ）是指一次基因突变的结果抑制了另一基因突变所产生的后果。

例如： Hb Harlem 是β链第 6 位谷氨酸突变成缬氨酸，第 73 位天冬氨酸变成天冬酰胺；如果单纯β6 谷氨酸→缬氨酸，就会造成患者死亡。

由于存在β73位突变抑制了β6 突变的有害效应。

使患者临床表现变的较轻。

（2）移码突变和整码突变移码突变（frame-shift mutation）是指 DNA 链上插入或丢失 1 个、 2 个甚至多个（但不包括三个或其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。

如果插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变（codon mutation ）。

二、单基因病的发病机制单基因疾病中最常见的包括：代谢酶类缺陷疾病，血红蛋白结构异常和数量缺陷疾病，其他蛋白因子缺陷。

（一）代谢酶类缺陷1.苯丙酮尿症苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。

另外，患儿智力出现低下，皮肤、毛发色浅，汗和尿有特殊的鼠嗅味。

它最早由 Fouling 于 1934 年发现的， 1953 年 Jervis 证实是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷引起，此酶是催化苯丙氨酸转化为酪氨酸的代谢途径的关键酶。

患者的苯丙氨酸羟化酶缺陷的主要原因是基因的错义突变、缺失以及剪接突变造成的。

苯丙酮尿症可以分为两型：一是苯丙氨酸羟化酶缺陷导致的 PKU 型（ 99% ），另一种是 BH4 型（ 1% ）鸟苷三磷酸环化水合酶（ GTP-CH ）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pts）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）缺乏也可以造成苯丙酮尿症。

苯丙酮尿症属常染色体隐性遗传。

其发病率随种族而异，约为l/6000 ～ l/25000 ，我国发病率约为 1/16500 。

它也是我国法定的新生儿进行普查的病种之一。

2.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（ G6PD ）缺陷是最为常见的人类代谢酶类缺陷疾病，也是红细胞内磷酸戊糖旁路缺陷的遗传性疾病之一。

患者绝大多数平时没有什么临床症状，但在一定条件下，例如，服用氧化剂药物（磺胺药、注射维生素 K 、缺氧）、蚕豆口服或感染时，可以发生明显的溶血性贫血。

临床上典型的病症包括持续性的新生儿黄疸（ neonatal jaundice ）和溶血性贫血（ hemolytic anemia ）。

新生儿黄疸是一种见于男婴的遗传病。

G6PD 位于 Xq28 ，基因占有 18.5kb 的区域，由 13 个外显子和 12 个内含子组成，编码的成熟 mRNA 长度 2269bp ，翻译出的肽链约 59Kd 。

有活性的蛋白是由 2 个或 4 个相同的亚基组成。

目前发现 G6PD 缺陷有 400 多种，其中 56 种变异的酶切位点已经被查出，大多数突变位点涉及氨基酸替代引起酶的活性部分丧失。

而且突变位点集中于酶蛋白的羧基端，介于 362-446 号氨基酸之间；相反，临床症状较轻的患者常常是由于突变发生于氨基端，对 G6PD 酶的活性影响较小。

如果酶活性完全失去，将不可能正常发育到出生。

G6PD 是一个典型的看家基因，即在绝大部分组织的细胞中都需要，它催化葡萄糖 -6- 磷酸分子的脱氢反应，使氧化型的 NAPD ++ 还原为 NAPDH ，是人类磷酸戊糖代谢途径的第一步反应。

但在红细胞内，这个过程是唯一的 NAPDH 产生途径。

如果 G6PD 缺陷，使红细胞对氧化物的清除能力丧失，产生自由基，在清除自由基时消耗了还原性谷胱甘肽（ GSH ）又不能及时补充；使 GSH 进一步减少。

GSH 减少时，患者 Hb 中的巯基易被氧化，红细胞膜变的极其不稳定，造成溶血症状。

所以G6PD 缺陷病人会对氧化性的药物敏感。

G6PD 缺陷病人药物敏感种类超过 50 种，其中包括常见的阿司匹林、氯喹、奎宁、磺胺嘧啶、氯霉素等。

（二）血红蛋白病1.血红蛋白分子及其基因人类 Hb 由 4 条珠蛋白链组成，但珠蛋白肽链有四种类型，分别是α、β、δ和γ肽链。

正常成年人 Hb 是由两条α和两条β链，可以写成α2β2 ；每条珠蛋白链由 140 多个氨基酸链组成，并携带一个血红素（ heme ）基团。

Hb 的功能是携带和运输氧气，把氧气从肺泡运输到组织。

人类的珠蛋白基因分别位于 11p 和 16p 。

其中 11p （短臂末端）上分布有类β链基因家族的 5 个功能基因（ε、Gγ、A γδ和β）和1个假基因，约有 25Kb 的区域，编码β、δ、γ肽链。

16p 聚集2个α基因（α1 、α2 ）和ζ基因，以及 2 个假基因，约有 60Kb 的区域，编码α肽链。

所有的珠蛋白基因结构也都非常近似，均由 3 个外显子组成，中间插有 2 个内含子。

2.Hb 病结构变异的分子机制Hb 基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变，这也是导致 Hb 病的原因。

目前已发现的珠蛋白的单核苷酸突变大约有 600 多个类型。

在这些突变中，多数不会影响 Hb 的功能和人类健康，但有些突变可以导致 Hb 变异性疾病。

从分子水平上分析， Hb 病结构变异产生的机制可能有以下几种：Hb 病结构变异产生的机制3.Hb 变异性疾病是指在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基，以及亚单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变，导致 Hb 对氧的亲和力改变。