递而改变
疾病分子基础理论
基因突变
由于体内外各种因素改变了某基因特定 的DNA序列碱基组成和排列顺序，导致 DNA一级结构发生改变，改变了基因结 构；其分子机制可以是替换、插入或缺 失，因而产生不同的突变类型。
疾病分子基础理论
基因突变的类型
1. 点突变:单个碱基的改变在基因一级结构的某 个位点上，一种碱基被另一种碱基取代。
疾病分子基础理论
结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病
1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)：
• 血红蛋白(hemoglobin, Hb)的结构特点 • 珠蛋白(globin)基因的时、空特异性表达
疾病分子基础理论
血红蛋白结构
• 血红蛋白是由4条肽链（两个α和两个β链）组成
的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合
分为： 转换 （transition） 颠换 （transversion）
疾病分子基础理论
基因突变的类型
2. 缺失（deletion）是一个或多个核苷酸 的丢失：在基因一级结构中某个位点上， 一个核苷酸或一段核苷酸序列丢失造成 的基因结构改变。
3. 插入（insertion）
疾病分子基础理论
基因突变的类型
4. 倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因 内部的DNA序列重组，使一段DNA序列 的方向倒转。
5. 配子突变与体细胞突变 6. 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传
递而改变（dynamic mutation）
疾病分子基础理论
不同的基因突变引起不同的遗传效应
(1)碱基置换突变 (substitution mutation) a. 同义突变 (consense mutation)
疾病分子基础理蛋白病类型
异常血红蛋白: 珠蛋白结构(质)变异，导致贫血。
地中海贫血: 珠蛋白合成(量)减少，又称珠蛋 白合成障碍性贫血。
疾病分子基础理论
(四) 常见单基因病：
疾病名称
发病频率( ‰) 遗传方式
致病基因
典型症状
血友病A
0.1
X连锁
密码子缺失 病 密码子插入 移码突变
融合突变
Hb Shuangfeng Hb S
α27Glu→Lys(GAG→AAG) β6Glu→Val(GAG→GUG)
不稳定Hb病 镰刀型细胞
Hb Bibba
α136Leu→Pro(CUG→CCA 不稳定Hb
Hb Mckees Rocks Hb Constant Spring
Hb Gun Hill
β145Tyr→终止(UAU→UAA) 不稳定Hb病
一个血红素。
•血红蛋白的脱氧（T）和氧合（R）构象在氧
的亲和性方面有很大区别。由于结构上的相互
作用是与它的三级和四级结构有关，所以血红
蛋白在结合氧的过程中显示出别构效应和协同
性。
疾病分子基础理论
• 血红蛋白分子一级结构上的轻微差 别就可能导致功能上的很大不同， 正常成年人血红蛋白中的β链的第 六位的谷氨酸残基被缬氨酸取代就 会导致镰刀形细胞贫血病的异常血 红蛋白HbS 的生成。
• 基于遗传的流行病学研究
流行病学研究是医学信息学的重要课题之一。将流行病 学的遗传和非遗传性的研究与分子基因信息结合起来， 会导致对疾病的机理、个体对某种疾病的易感性和疾病 在群体中的分布有更明确的认识，对疾病的预防和治疗 有极大的指导意义。
疾病分子基础理论
基因结构与表达异常与疾病
• 细胞微环境的变化，包括基因甲基化 的变异以及各种特定基因表达的异常 都和疾病发生有关。越来越多的证据 显示基因表达的异常将导致各种疾病 的发生，尤其是肿瘤形成。
疾病分子基础理论
基因结构与表达异常与疾病发生
1．基因结构改变 2．细胞间信号异常 3． 细胞内因素
疾病分子基础理论
基因突变的多种类型
1. 点突变是单个碱基的改变 2. 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 3. 插入是一个或多个核苷酸的增加 4. 倒位是一段核苷酸序列方向倒转 5. 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 6. 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传
b. 错义突变 (missense mutation) c. 无义突变 (nonsense mutation) d. 终止密码子突变或延长突变
e. 起始密码子突变(initiation codon mf. u非ta编tio码n序) 列点突变 (point mutation in
g. noncoding sequence)
• ⑶生物大分子结构模拟及其与疾病、药物设计 • ⑷ DNA芯片和微阵列的发展
疾病分子基础理论
与疾病的关系研究
• 基因多态性分析
即使一个基因的序列已经确定，它只是有代表性的序列 之一，在群体分布中，仍存在有基因的多态性。正是由 于多态性的存在，生物表型及对环境、外源物和药物的 反应即不同。研究基因多态性可以对群体的基因共性及 其中的基因个性( SNPs)都有明确的认识。
常染色体隐性 珠蛋白基因簇
贫血
镰刀细胞贫血
0.1
常染色体隐性 β珠蛋白基因
贫血, 局部缺血
苯丙酮酸尿 力
0.1
常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢能
囊性纤维化 其他
0.4
常染色体隐性 CFTR
进行性肺损伤及
疾病分子基础理论
基因突变类型 异常Hb
氨基酸变化
临床特征
错义突变
贫血
病 无义突变 终止密码突变
凝血因子Ⅷ
不规则出血
血友病B
0.03
X连锁
凝血因子Ⅸ
不规则出血
杜氏肌营养不良
0.3
X连锁
肌营养因子
肌萎缩
贝氏肌营养不良
0.05
X连锁
肌营养因子
肌萎缩
脆性X综合征
0.5
X连锁
FMR1
智力障碍
舞蹈病
0.5
常染色体显性 舞蹈病因子
痴呆
神经纤维
0.4
常染色体显性 NF-1,2
癌变
珠蛋白生成障碍性贫血 0.05
人类疾病产生的分子基础
Molecular Basis of Human Diseases
疾病分子基础理论
生物信息学主要研究领域
• ⑴ 建立和管理各种生物信息数据库
• ①核酸序列数据库 • ②三维结构数据库
• ⑵基因组序列信息的提取和分析
• ①序列比对（Alignment）和结构比对 • ②蛋白质结构预测 • ③蛋白质编码基因的计算机辅助识别 • ④非编码区分析和DNA语言研究 • ⑤ 分子进化和比较基因组学 、遗传密码的起源 • ⑥ 序列重叠群（Contigs）的装配