122龚成成 王碧芸复旦大学附属肿瘤医院三阴乳腺癌的辅助和新辅助治疗：现状与未来乳腺癌是一类在形态学、分子生物学、临床表现以及治疗反应性上具有高度异质性的疾病。
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC ）是其中一种特殊亚型，占所有乳腺癌的12%~17%，表现为雌激素受体（estrogen receptor，ER ）、孕激素受体（progesterone receptor，PR ）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性。
此类型乳腺癌在非洲裔美国人、绝经前年轻女性及BRCA1基因突变的患者中发病率更高，且细胞分化差、有高度侵袭性，远处转移风险高，更倾向于内脏转移，有研究显示复发转移性TNBC 中位生存期仅13个月，5年生存率不到30%。
三阴性乳腺癌是基于免疫组化染色检测结果作出的临床诊断，而基底样（basal like ）乳腺癌，是通过基因芯片技术根据基因表达特征而定义的一种分子亚型。
两者有一定的重叠性，但并不等同。
一篇发表在2013年Oncologist 上的文章分析了412例三阴性乳腺癌和473例基底样型乳腺癌，其中分别有21.4%和31.5%的患者为非基底样型和非三阴性乳腺癌，进一步比较发现在三阴性乳腺癌中，基底样型较非基底样型预后更差。
由于三阴性乳腺癌缺乏内分泌治疗及分子靶向治疗的靶点，因此化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。
本文就三阴性乳腺癌的分子分型及其在新辅助与辅助治疗中的研究进展作一综述。
一、 三阴性乳腺癌分子分型三阴性乳腺癌是一类异质性疾病，Lehmann 等利用mRNA 表达谱的聚类分析将三阴性乳腺癌分为6个亚型：基底样型（basal -like 1，BL1）、基底样2型（basal -like 2，BL2）、间充质型（mesenchymal，M ）、间充质干细胞型（mesenchymal stem -like，MSL ）、免疫调节型（immunomodulatory，IM ）、雄激素受体（luminal androgen receptor，LAR ）阳性型。
TNBC 的异质性提示了个体化治疗的必要性。
基础及临床前研究结果提示，BL 型TNBC 高表达DNA 损伤反应基因，可能对铂类的疗效较好；M 型及MSL 型对PI3K/mTOR 抑制剂更为敏感，LAR 阳性型可能从雄激素受体阻断剂中获益。
Masuda 等进一步探索了TNBC 分子亚型与化疗疗效之间的关系，一项对于130例经新辅助治疗的三阴性乳腺癌的回顾性分析显示TNBC 分子分型与新辅助治疗病理缓解率（pathological complete remission，pCR ）状态密切相关（P =0.044），其中BL1型pCR 率最高（52%），BL2型及LAR 型则最低（分别为0与10%）。
TNBC 分型经拟然比检验被认为是pCR 的独立预测因子（P =0.022）。
根据TNBC 分子亚型指导个体化治疗可能是三阴性乳腺癌未来的发展方向。
二、 病理完全缓解率（pCR ）与预后新辅助治疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT ）的早期临床试验NSABP B -18试验探索了同种化疗方案在新辅助或辅助治疗中使用的疗效差异，结果提示新辅助治疗并不能提高乳腺癌患者无病生存期（disease -free survival，DFS ）或总生存期（overall survival，OS ）。
但研究中发现，经NACT 达到pCR 患者的DFS 及OS 明显高于未达到pCR 者。
为了进一步明确pCR 与预后之间关系，Von Minckwitz 等对于7项临床试验数据（包括6377名接受NACT 早期乳腺癌患者，其中911例TNBC ）进行meta 分析，结果显示当pCR 定义为乳腺及淋巴结均无浸润性或非浸润性乳腺癌残留（ypT0 ypN0）时，pCR 可以作为三阴性乳腺癌良好预后的预测指标。
最新一项综合了12项NACT 临床试验结果（11 955例患者，其中1157例TNBC ）的大型荟萃分析—CTNeoBC 分析发现导管内原位癌的存在并不影响患者远期预后，将pCR 定义为ypT0 ypN0或ypT0/is ypN0（允许非浸润性乳腺残余灶存在）均与远期获益密切相关，且两者间相关性在三阴性乳腺癌中尤为显著。
基于此，pCR可以替代DFS 及OS 作为评估药物疗效的指标，研究者们将pCR 作为研究终点可以不断探索各类化疗方案与靶向药物在不同类型乳腺癌中的疗效及安全性，为化疗方案的制定及新药的评估提供了便捷有效的方法。
Liedtke 等对于1118名接受NACT 的患者进行回顾性分析发现三阴性乳腺癌对于新辅助化疗更为敏感，pCR 率明显高于其他类型乳腺癌（22% vs.11%，P =0.034），但3年无进展生存率（progression -free survival，PFS ）（P <0.0001）及OS （P <0.0001）却明显低于非三阴性乳腺癌。
进一步分析发现达到pCR 的乳腺癌，无论是否为三阴性乳腺癌，患者均具有远期获益（DFS，123乳 腺 肿 瘤OS 等提高）且生存期无统计学差异（P =0.24）；而在未达到pCR 的患者中，三阴性乳腺癌患者总生存期及复发后生存期则明显低于非三阴性乳腺癌（P <0.0001）。
三、 新辅助/辅助治疗化疗药物及方案优化1. 蒽环类、紫杉类药物联合或序贯蒽环类、紫杉类化疗药物联合或序贯仍是目前三阴性乳腺癌新辅助及辅助治疗的主流方案。
根据乳腺癌的类型制定最优化疗方案使疗效最大化是目前研究的热点。
Von Minckwitz 等在研究中发现增加新辅助治疗化疗周期（每增加2个化疗周期OR=1.2，P =0.009），提高蒽环类化疗药剂量（OR=1.6，P =0.002），提高紫杉类化疗药剂量（OR=1.6；P =0.009），及联合卡培他滨（OR=1.62，P =0.022）均能提高乳腺癌患者pCR 率（ypT0/is ypN0）。
亚组分析发现增加化疗周期在HR +患者中影响更明显，而TNBC 则从提高蒽环类（≥300mg/m 2 多柔比星或等效） 及紫杉类药物（≥400mg/m 2多西他赛或等效）累积剂量中得到更大获益。
提高化疗强度除了提高单药剂量外，还可以通过缩短化疗间期来实现。
自从CALGB 9741试验证实剂量密集型 （dose dense chemotherapy，DD ） AC -T 方案能够提高早期乳腺癌患者DFS 及OS，研究各类化疗药物剂量密集型方案的临床试验应运而生，一项综合了10项临床试验数据的meta 分析证实了在（新）辅助治疗中采用剂量密集型方案相较于传统方案能够提高早期乳腺癌患者DFS 及OS，且在激素受体（hormone receptor，HR ）阴性乳腺癌中尤为显著。
在此基础上，研究者进一步提出将提高剂量与缩短治疗间期联合，PREPARE 研究中即采用这种强化剂量密集型方案（intense dose dense chemotherapy，IDD ）——ddE （150mg/m 2）—ddT （225mg/m 2）—CMF 作为新辅助治疗方案，结果显示患者pCR 率明显高于传统化疗方案EC （E 90mg/m 2，CTX 600mg/m 2）-T （175mg/m 2，q3w ）组 （18.7% vs.13.2%，P =0.043；TNBC 患者：44.6% vs.30.4%）。
更有研究者将关注的焦点置于序贯治疗中蒽环与紫杉类药物的次序上，发表在2014年Lancet Oncology 上的Ⅲ期临床试Neo -tAnGo 结果显示相较于传统的EC -T 方案（pCR 率15%，95%CI 11%~18%），紫杉类在前的序贯治疗（T -EC 方案）在乳腺癌患者中疗效更高（pCR 率20%，95%CI 16%~24%，P =0.03）。
为了探索了紫杉类药物在联合/序贯治疗中的最佳方案，ECOG1199试验对多西他赛及紫杉醇分别采用单周及三周方案的疗效进行了比较。
结果显示，与标准的三周方案相比，单周紫杉醇能进一步提高TNBC 患者DFS 和OS。
在Neo -tAnGo 与ECOG1199试验基础上，GeparSepto 试验进一步探索了将紫杉醇替代以白蛋白结合型紫杉醇能否进一步提高疗效及安全性，基于白蛋白结合型紫杉醇（nab -paclitaxel，nP ）被认为能够提高局部药物浓度以及使用安全性。
试验中患者随机接受12周期单周nP （125mg/m 2）或P （80mg/m 2） 后序贯4周期EC 方案（EPI 90mg/m 2，CTX 600mg/m 2q3w ），其中23%的患者为三阴性乳腺癌。
研究结果提示白蛋白结合型紫杉醇能明显提高新辅助治疗疗效（38% vs. 29%，P <0.01），且在三阴性乳腺癌中尤为显著（pCR 率 48.2% vs. 25.7%，P <0.001）。
除了调整蒽环、紫杉类联合治疗的剂量、疗程及次序，提高疗效的另一途径是不断探索新的药物，如铂类、卡培他滨等等。
2. 铂类在三阴性乳腺癌中的应用铂类是继蒽环类、紫杉类之后的重要选择。
三阴性乳腺癌与BRCA1基因突变密切相关，而BRCA 基因突变的肿瘤存在DNA 修复机制缺陷，因而对于铂类及PARP 抑制剂等作用于DNA 的药物更为敏感。
虽然PARP 抑制剂在TNBC 中的作用还不明确，但越来越多的临床数据提示铂类在早期TNBC 的治疗中占有一席之地。
Silver 等报告的Ⅱ期临床试验中采用4周期顺铂单药（75mg/m 2 q3w ）作为NACT 方案就使21%的TNBC 患者达到pCR，且其中不携带BRCAl 基因突变的患者同样能够从顺铂中获益（pCR 率为15%）。
但随后的GEICAM/2006-03试验结果却显示在EC 序贯多西他赛方案中加入4周期卡铂（AUC 6）对于基底样型乳腺癌患者pCR 率没有影响（两组均为30%，n=94）。
近期两项大型、随机、Ⅱ期临床试验结果为铂类在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用提供了重要证据。
GeparSixto 试验中315名TNBC 患者采用紫杉醇、非聚乙二醇化脂质体多柔比星及贝伐珠单抗作为新辅助化疗方案，其中同时接受卡铂的患者较对照组展现出了明显的优势（pCR：ypT0 ypN0 53.2% vs.36.9%，P =0.005）。
CALGB 40603试验采用2x2的实验设计，评价了在标准NACT 方案T -ddAC 中加入卡铂和（或）贝伐珠单抗在Ⅱ~Ⅲ级三阴性乳腺癌中的疗效。