药物
体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
R NH2 (O) R O (O) R O OH
51
6, 降低药物的刺激性
• 某些基团对组织有刺激，作成前药 可降低药物的刺激性。 • 某些药物增加吸收后，可减少用量， 相应减少刺激。
N HO O N H H O H OH O OH S O
2-O-丁酰林可霉素
36
肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素制剂的口服吸收差， 可把其21-羟基酯化，做成乙酸酯形 式的前药，其吸收性得到明显的改 善 O
O OH HO O
F O
37
肾上腺皮质激素及其乙酸酯的吸 收率
吸收率% 21-醇型 21-乙酸酯
18
载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分 为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs）
19
Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载 体基团
3
NCE’s 停止开发的原因
• 1、缺乏活性 46% • 2、药代动力学不良 7% • 3、动物毒性大 17% • 4、其它 7% • 5、人体副反应 16% • 6 、市场原因 7%
4
重要的药代动力学性质
• 一些已上市的药物也因此影响使用， 有待改进。
5
改善药代动力学性质的方法
• 1、药物制剂， • 2、结构改造，做成同源类似物 （Analog）， • 3、作成药物的前药（前体药物，药 物前体，Prodrug）。
23
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合 物以共价键联结， 形成前药。 • 控释，缓释，靶向。 • 前药研究的一个分 支。
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
24
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应 以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧 反应等方式活化的前药。 • 称为生物前体前药，简称生物前体。
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H2O S O O N N N O +H2O
14
药物代谢与前药的关系
• 随着药物体内代谢研究的进展，对 前药的认识也愈来愈深入。
15
前药的分类
• 载体联结前药（Carrier Linked Prodrug） • 生物前体前药（Bioprecursor Prodrug ）
28
巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为 巴氯芬，防治癫痫。
NH H 2N O OH Cl Cl 巴氯芬
29
载体联结前药和生物前体的比较
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化
O
41
3, 提高药物的选择性
• 提高作用部位血药浓度会使其他组 织中的药物浓度同时提高，副作用 可能增加。 • 前药只在运转到作用部位时，才转 化为母药发挥药效，能选择性地提 高作用部位的母药浓度，使药效提 高，而不增加在其它部位的副作用。
42
癌细胞组织的特点
• 碱性磷酸酯酶、酰胺酶的含量或活 性较正常细胞高，pH值较低。。
6
前药方法的优点
• 一般说来，做成前药有较大成功 的可能性，风险和投资都较少。
– 目前广泛地利用来改进现有的药 物和研究新药
7
一、前药的定义及其分类
前药和原药的定义
• 某些在体外无活性或活性较低的药 物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药 物在体内转化后起作用的活性形式， • 前药（Prodrug）：而相应的体外无 活性或低活性的药物。
16
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物 （原药）和一个可被酶除去的载体 部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解 释放出原药
17
Carrier-linked prodrug (Carrier prodrug)
A carrier-linked prodrug is a prodrug that contains a temporary linkage of a given active substance with a transient carrier group that produces improved physicochemical or pharmacokinetic properties and that can be easily removed in vivo, usually by a hydrolytic cleavage.
O OH O O
49
DRUG
作成盐类的注射剂
• 苯巴比妥钠 • 磺胺嘧啶钠
O H N ONa N O
O O S N Na N N
H 2N
50
甲硝唑
• 抗阿米巴原虫和滴虫药，水中溶解 度小，在25℃时约为10mg/ml， • 羟基经磷酸酯化并作成钾盐后，水 中溶解度提高到560mg/ml。
OH O2N N N
Drug latentiation （药物的潜效化）
• Drug latentiation is the chemical modification of a biologically active compound to form a new compound, which in vivo will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous with prodrug design.。
30
31
二、前药的作用
制备前药的作用
• 解决一些药物在药剂和药物代谢动 力学方面的问题， • 使一些活性化合物成为临床上应用 的药物
33
前药作用一览
• 1, 改善吸收 • 2, 延长作用时间 • 3, 提高选择性 • 5, 提高水溶性 • 6, 降低刺激性 • 7, 消除不良味觉
• 4, 提高稳性
• 8, 发挥配伍作用
34
1, 改善药物的吸收性
• 药物的吸收性与其脂溶性和水溶性 有密切的关系。 • 药物分子中应兼有亲脂性和亲水性 基团，而且脂溶性和水溶性的比例 即分配系数适当，才有利于吸收。
35
林可霉素
• 脂溶性差，吸收不好，将其2-或7-羟基酯 化，脂溶性增大，吸收性也改善， • 酰基碳链增长，脂溶性随之增大，吸收 性也更好。
O O NH O N O O OH
47
S
5, 提高药物的水溶性
• 许多有机酸或碱类药物在水中溶度 较低，溶解速度也较慢，因而吸收 困难，作用缓慢，也难作成注射制 或溶液剂供用。 • 制成适当的水溶性盐类，不仅溶解 度增大，溶解速度也相应提高，更 能适应制剂要求。
48
二酸单酯的水溶性增大
• 利用带亲水性基团的酰化剂，使含 羟基的药物酰化成酯水溶性增大的。 • 氢化可的松的水溶性小，其丁二酸 单酯则水溶性增大。
39
氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
• 抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌注 给药，吸收代谢快，药效维持一天。 • 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保 持药效两周和四周。
F F F N S
40
N N OH
阿朴吗啡
• 用于帕金森氏病治疗，口服给药时， 作用时间短，生物有效度差。 • 其双匹呋酸酯在体内 N 逐渐分解为阿朴吗啡 而发挥效力，作用时 O O 间延长。 O
9
前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性