又如70年代后期才开发了卡托普利，随后推出 了依那普利，福辛普利成为第三代ACE抑制剂 的代表。
研究药物制剂是创制新药的一条捷径。
关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以 及生物利用度等动态过程，是剂型趋向微型化 和定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作 用最佳化，给药方案精密化的目的。
目前，药物剂型（片剂、注射剂等）向缓释制 剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。开发一 药多剂型成为目前的趋势（一种原料药平均有 10种剂型）。
近几年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用 技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成 功。
新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛 选技术的应用，药物作用的靶分子结构明确后， 借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体 化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分 子结构。
按照国际上普通的情况来看，每10000个新化 合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成 为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多 靶点筛选，因而筛选量非常大。
为了减少用药副作用，增强疗效，国内 外普遍重视复方制剂的开发。
在复方制剂的研究中，一般复方治疗药 由两种原料药组成，如伪麻黄碱在美国 市场有74种复方制剂。
米索前列醇能够预防NSAID引起的十二指 肠溃疡。美国Searl公司开发了米索前列 醇与二氯酚酸的复方制剂。
生物转化与代谢产物的研究
研究药物的生物转化及代谢产物，目的 是要发现新一代的先导化合物。
生物转化规律还可指导新药的结构修饰 从而获得高效、畅销的下一代新药。
如硝酸异山梨酯（消心痛，ISDN），5-单 硝酸异山梨酯（IS-5-MN）是目前所发现 的性质最理想的硝酸酯类物，它克服了
硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足 够理想的活性，适宜的T1/2（约5小时） 和满意的生物利用度（仅100%），有大 量临床观察证明病人对其顺应性良好。
HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性 测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活 性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提 高了效率。
这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原 样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合 物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种 生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部 位，便于以后直接进一步研究。
如何在理论思维上突破现有框框，是我们能否 想人家还没想到的，做人家还没有做的关键。
在当今科学技术由萌芽到成熟的速度越来越快 的形势下，后来的科学队伍如果不能及早看出 发展的苗头，过多地跟踪热点，即使在个别人、 个别问题上一时一事的出现引起世界瞩目的成 果，而在思路上没有赶上甚至超过世界潮流， 那么，我们的研究水平和分量与先进国家相比 会越来越远，应该说比设备、比经费，我们与 先进国家可能有差距，但是比思路我们未必落 在人家后头。
我们可以在分析过去，温故知新，开拓新方向 上超过别人。
新药研究的六大模式
创制新颖的分子结构类型—突破性 新药的研究与开发
创制me-too新药—模仿性新药研源自 与开发制剂新产品的开发延伸性新药研究与开发
应用基础研究成果，开发新的生化 药物
应用高新技术进行传统生产工艺的 革新和改造
开发突破性新药，在一定医学理论和科 学设想指导下，通过反复的新药设计、 合成和药理和生物筛选，创制新型结构 的药物。
手性药物研究与开发
手性药物的研究已成为国际新药研究的 方向之一，单一对映体药物世界市场每 年以20%以上的速度增长。
要求对消旋体中的任何一个异构体都作 为一个新药来对待甚至对已上市的外消 旋体药物也要补充研究工作，完善其研 究资料。
分子生物学与生物技术不断发展，使得 体内微量存在的物质如转移因子、胸腺 素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。
微生物发酵、中草药生物技术的研究、基因工 程的研究 。
一般普遍采用高通量筛选技术（HTS）， 特别是这一方法与组合化学结合，更能 大大提高药物筛选量。
目前超高通量筛选技术（UHTS），正逐 步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和 386孔板检测改为1536孔板，筛选速度提 高数倍 。
me-too药物就是在别人专利药物基础上， 对化学结构加以修饰和改造，研究出的 专利药物。
目前不仅很多生化药物的结构和功能被 阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动 物细胞作宿主，大规模生产这些物质， 为生化药物开发提供了基础。
分子量为3KD的低分子肝素与普通肝素相 比，具有在体内的半衰期长和口服易吸收 等优点。
近年来多肽的研究进展十分迅速，许多研 究已报道了多肽的免疫调节、激素调节、 酶抑制、抗菌和抗病毒的特性。如降钙素、 转移因子、胰岛素等。
例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论， 开发成功西咪替丁，于1976年投放市场。
Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂又研 制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争， 终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷 尼替丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达 到30亿美元,之后，Merk又推出了疗效更高的 法莫替丁。
天然产物研究
据美国（Annual Reports of Medicinal Chemistry） 报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详 细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产 物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生 物制品），61%来源于天然产物、半合成品或 以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性 疾病的新药中，63%以天然产物为基源。
抗癌药物研究进展
生物制药教研室 张家骊
绪论
科学研究的创新思维
科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创 新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中 做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创 新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。
但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新 思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我 们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理 论思维，在内容和形式上是不同的。