• 第四章17条中(十四):
不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处 理并发症的措施以及随访的方式和时间。
• 第五章26条:
研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全， 并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件 ，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时 报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在 报告上签名并注明日期。
严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具 有重要临床意义；
对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾 病时缺乏疗效； 最近完成的动物研究中在安全性方面有重要发现；
快速报告的时限
ADR/E快速报告的时限
• 我国规定（药品注册管理办法）
临床研究过程中发生严重不良事件的，研 究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直 辖市药品监督管理局和国家药品监督管理局及 申请人，并及时向伦理委员会报告。
反应停事件以后，1963年西德和荷兰最早建立ADR监 测报告制度。
1964年，英国建立，并成立CSD，报告表采用医药杂 志插页广泛散发，主要由医务人员填报，因其报告表为黄色 卡片-----著名的黄卡制度。
美国，1954年美国医学会，个别药品报告制度；1961年 扩大到针对所有药物，之初主要依靠医务人员。
GCP中的有关安全性评价要求（三）
• 第八章51条（四）： 安全性评价应有临床不良事件和实
验室指标合理的统计分析,对严重不良事 件报告表的评价和讨论。
3、几个重要概念
相关名词解释（一）
• 药品不良反应（Adverse Drug Reaction）:
WHO：合格的药品在正常用法用量下出现的与
用药目的无关的或意外的有害反应。
安全性指标的选择
临床试验安全性指标的选择
• 临床表现： 药理 毒理 同类药的不良反应
• 实验室检测：血常规 尿常规 大便常规 心、肝、肾功能
ADR/E的发现和记录
ADR/E发现和记录（一）
一个描述：相关症状、程度、频率； 两个时间：发生时间、持续时间； 三个工作：检查、治疗、判断； 研究者判断该ADE是否与应用试验药物有关；
ADR/E发现和记录（二）
不良事件的随访：
上次随访以来所发生的任何不良事件。 已报告的不良事件的转归与变化。
快速报告范围
临床试验中ADR/E报告范围（一） ——快速报告范围
我国：所有严重不良事件都要快速报告
临床试验中ADR/E报告范围（二） ——快速报告范围
ICH
所有单例严重且非预期药物不良反应都属快速报告的 范畴。
药品注册管理办法
• 第二十六条 – I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方 案提供依据。 – II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期 临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段 的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括 随机盲法对照临床试验。
《药品临床试验管理规范》（GCP）是指导 和规范药品临床试验过程的法规化文件，可以 有效的保证临床试验结果的科学可靠，保护受 试者的权益和安全。
GCP的核心是：科学、伦理 对于受试者而言：安全、健康 在GCP中贯穿药品安全性监测和管理的条款 GCP适用于：临床试验Ⅰ—Ⅳ期
GCP中的有关安全性评价要求（一）
ADR/E快速报告的时限
• ICH 1、致命的或威胁生命的非预期的药物不
良反应：7天，8天； 2、其他严重且非预期的药物不良反应：
15天；
快速报告的内容
ADR/E快速报告内容（一）
• 严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求：
1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息
问题4
• 我国GCP规定，研究 者在试验中如遇到严 重的不良事件应在多 长时间内上报药管部 门？
• 24小时内 • 15天 • 7天
问题5
• 试验中，研究者遇到 严重不良事件，应报 告给谁
• 药品监督管理部门 • 卫生行政部门 • 申办者 • 伦理委员会
问题6
• 快速报告的基本内容
• 患者信息 • 可疑药品名称 • 事件的描述(症状、时间
GCP中的有关安全性评价要求（二）
• 第六章40条:
申办者与研究者共同迅速研究所发生的严重不 良事件，采取必要措施以保证受试者的安全， 并及时向药品监督管理部门，同时向涉及同一 药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。
• 第七章47条（四）:
确认所有不良事件均应记录在案，严重不良事件在规 定时间内作出报告并记录在案。
我国注册管理办法规定：
临床研究中出现大范围、非预期的不良反 应或者严重不良事件时，或者有证据证明临床 研究用药物存在严重质量问题时，国家药品监 督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管 理局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终 止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即 停止临床研究。
ADR/E报告处理措施
ADR/E快速报告内容（二）
• 详细随访资料：
1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情
ADR/E的评价
临床试验安全性评价
• 安全性评估人群 • 安全性数据分析：
1、可达到安全程度的有效剂量——该药的安 全剂量、用药持续时间 2、影响ADR的因素——较为常见的ADR与实 验室指标改变的关系 3、ADE与试验用药因果关系判定——鉴别严 重不良事件或其他重要不良事件是否与药物有 关；
问题1
• 我国的GCP适用于哪 期临床试验
• 适用于Ⅱ、Ⅲ 期临床试 验
• 适用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临 床试验
• 适用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ 期临床试验
问题2
• 药品不良反应与不良 事件的区别
• 是否在临床试验中 • 无区别 • 与药品有威胁生命 • 需住院治疗 • 延长住院时间 • 致残或失能
安全性评价报告要求
临床试验安全性评价报告要求
• 安全性评价报告中必须陈述清楚：
①发现所有不良事件的汇总、排序和分析； ②死亡和其它严重不良事件，及有意义的不良 事件， ③临床实验室参数异常的评价； ④ 脱落病例原因分析(无效or不良事件)
对以上所有的情况综合评价分析得 出安全性的结论。
对ADR/E的处理措施
、程度、治疗、转归) • 研究者的判断 • 报告人信息并签名
问题7
• 临床实验中不良事件 的报告方式
• SAE要求及时报告 • 其他的ADE总结时上
报
问题8
• 临床试验结束后第二 天发生的SAE应如何 处置
• 救治 • 判断因果关系(半衰
期) • 确定后应报告
二、药品上市后不良反应监测和安全 性评价
我国Ⅳ期临床试验的定义
我国SDA新颁布的《药品注册管理办法》（ 试行）中Ⅳ期临床试验的解释是： 新药上市后由申请人自主进行的应用研 究阶段。其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应；评价在普 通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。
药品注册管理办法
• 药品的再注册(有效期满后,继续生产或进口) 第一百二十二条 有下列情形之一的药品，不予再注册： （一）未在规定时间内提出再注册申请的； （二）未完成国家药品监督管理局批准上市时提出的有关要求 （三）未按照要求完成IV期临床试验的； （四）未按照规定进行药品不良反应监测的； （五）经国家药品监督管理局再评价属于淘汰品种的； （六）按照《药品管理法》的规定属于撤销药品批准证明文件 （七）不具备《药品管理法》规定的生产条件的； （八）未按规定履行监测期责任的； （九）其他不符合有关规定的。
• 不采取任何措施； • 调整试验用药剂量/暂停/中断研究； • 永久停用试验用药； • 服用伴随药物； • 采用非药物治疗； • 对已知风险，采取限制和教育相结合的方式
5、新药Ⅳ期临床试验
• 国内
• Ⅰ期临床试验20-30例 • Ⅱ期临床试验≥100对 • Ⅲ期临床试验≥300例
• 国外
• Ⅰ期临床试验20-100例 • Ⅱ期临床试验≥100对 • Ⅲ期临床试验上千例
药品注册管理办法
– III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风 险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试 验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
– IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶 段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反 应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改 进给药剂量等。
Ⅳ期临床试验的目的
1、观察药品安全性(罕见的、蓄积的、潜在的、合 并用药)；
2、长期疗效为主要目的； 3、注重对特殊人群及临床药物相互作用的研究为
重； 4、提供大范围新药临床合理用药培训
我国Ⅳ期临床试验面临的问题
• 错误的观念 • 国内企业的不足
– 试验管理经验 – 试验方案 – 监察员队伍的不足 • 参加临床试验单位70%非临床药理基地 – GCP培训 – 实验室指标不统一
二、药品上市后不良反应监测和安全 性评价
1、药品不良反应监测历史和现状 2、ADR监测的作用
3、我国药品不良反应监测发展和差距
4、药品上市后的安全性再评价
全球最早的不良反应报道
• 1848 美国 15岁女孩 氯仿麻醉手术—室颤死亡
• Lancet成立委员会开始收集药品的毒副作用
ADR监测报告制度的建立
药品注册管理办法
• 处罚 第198条 按《药品管理法》第79条规定予以处罚
第七十九条 药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评 价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量 管理规范》、《药品经营质量管理规范》、 《药物非临床研究 质量管理规范》 、 《药物临床试验质量管理规范》的，给予警 告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处 五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许 可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。