•McFarland LV. World J Gastroenterol 2010;16:2202-22
•难辨梭菌
•霍乱弧菌
•大肠埃希氏菌
•白色念珠菌
•鼠柠檬酸杆菌
•沙门氏菌
•耶尔森氏菌 •志贺氏杆菌
•布拉氏酵母菌
•文献备索。
内容提要
益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望
益生菌对肠道黏膜的修复作用
• 下调促炎症细胞因子TNF-α
• 上调抗炎症细胞因子IL-10
• 促进肠上皮细胞增殖
• 增加sIgA
内容提要
益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望
内容提要
益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望
•否$
•是
l 天然耐抗生素 l 与抗生素一起使用时，不会被灭活
•对免疫系统刺激 $
•有限$*
•有$
l增加分泌型IgA l增强肠粘膜的免疫应答
•$Adapted from - Czerucka D. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2007;26:767–778.
益生菌(Probiotics)研究和应用证据快速积累 PubMed发表关键词“Probiotics”的文献量
1100
900 700
截至2010年10月发表6,942篇 其中，综述类2,041篇(>31.5%)
698 492
1009 1024 858 753 850
500
基础研究
300
临床试验
251 106 147 31
• 促进有益菌生长
• 调节信号转导途径 • 对靶点作用 • 修复被损伤黏膜 • 调节肠道黏膜免疫活性
益生菌抑制病原菌生长
• 抑制霍乱孤菌、弗氏志贺菌、空肠弯曲菌、鼠
伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌生长
• 促进双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌生长
调节信号转导途径
调整多种信号途径：
– NFkB（核转录因子kB） – MAPK（分裂原活化蛋白激酶） – Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶） –拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
回肠
107-108 CFU/g
拟杆菌 梭状芽孢杆菌 肠杆菌 肠球菌 乳酸杆菌 韦荣球菌
布拉氏酵母菌
非致病性真菌 于1920年由微生物学家Henry Boulard教授最早从水果荔枝山竹 中分离得到 他发现东南亚土著居民咀嚼荔枝和 山竹外壳来治疗霍乱
• 慢性炎症性肠病(IBD)和功能性肠病(IBS)
Haller D, et la. The Journal of Nutrition 2010;140:690S-697S
• 营养代谢
Rabot S, et la. The Journal of Nutrition 2010;140:677S-689S
肠型与性别、体重、年龄和种族之间没有联系。
国际研究现状
• • • • 微生态是人体的有机组成部分 对作用机制进行了深入研究 进行了临床多中心研究和循证医学的评估 制定了应用指南
国际社会认知
• 1994年成立国际新抗微生物战略研究小组研究微 生态失衡与感染关系，并建议采用微生态手段防 止感染 • 肠道微生物是人体提供营养，调整上皮发育和指 导先天性免疫的不可缺少的“器官” 。—
•通过凝集反应产生免疫应答
•生长条件$ •遗传物质传递l$
•pH 6.5 to
•pH 4.5 to
l 可以在胃酸和胆盐中生存，因此可到达回肠，在需要的肠腔部位定植
7.5$ •有$
。 6.5$ •没有$l 酵母菌细菌之间不会有任何遗传物质的传递，因此在进行抗生素治疗 期间，使用亿活时安全的。
•耐抗生素$
微生态领域的重要发现
2011年4月20日，来自德国、美国、法国、比利时、巴西、中国等
国家的40多个科学家在《Nature》在线文章认为：人类只有三种肠型（Enterotypes）
第一型：拟杆菌型（Bacteroides） 第二型：普雷沃菌型（Prevotella）
第三型：瘤胃球菌型（Ruminococcus）
益生菌调节信号通路
益生菌抑制NF-κB激活的途径
益生菌抑制NF-κB激活：通过阻断IκB泛素化途径
Ravi Mangal Patel, Patricia W Lin. Developmental biology of gut-probitic Interaction. Gut Microbes. 2010, 1(3):186-195.
2006-2010 Oct
Source: 在相关期刊专业网站按标题“Probiotics”进行检索
各种益生菌具有试验证据支持的临床应用
• 感染性疾病
Wolvers D, et la. The Journal of Nutrition 2010;140:698S-712S
• 过敏性疾病
Kalliomaki M, et la. The Journal of Nutrition 2010;140:713S-721S
益生菌对肠上皮细胞的调节
• 调节肠道上皮细胞紧密连接 • 促进上皮细胞分泌β防御素 • 促进浆细胞产生IgA
• 直接阻断病原体“劫持”的信号途径即抑制或杀灭病
原体
• 调节肠道细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌细胞因子
肠道菌群对肠上皮细胞的作用
肠上皮细胞识别肠道菌 群后，释放淋巴细胞生成素 （TSLP）、 TGF-β和IL10等，直接影响 DC分泌 前炎症因子；菌群刺激信号 还可以促进1型调节性T细 胞（TR1）、 TH2和TH3 细胞，限制炎症反应，维持 肠道免疫稳定。
肠道菌群的分布和构成
食管
没有自身微生物群 微生物来自食物和口腔
胃
104 CFU/g
十二指肠
103-104 CFU/g
拟杆菌 白色念珠菌 乳酸杆菌 链球菌
白色念珠菌 幽门螺旋杆菌 乳酸杆菌 链球菌
空肠
105-107 CFU/g
结肠
1010-1011 CFU/g
拟杆菌 杆菌 双歧杆菌 梭状芽孢杆菌 肠球菌 真杆菌 梭形杆菌 消化链球菌 瘤胃球菌 链球菌
•40
•* The data from bacterial probiotics studies is limited to one or two bacterial strains only
益生菌在儿科消化道疾病的应用
华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系 黄 志 华
内容提要
益生菌应用前景 肠道健康定义 肠道菌群对健康的影响 益生菌临床应用探索 展望
益生菌发展趋势
2011年1月 Google检索 益生菌（probiotics） 六百万条检索 Pub Med科学文献，7500篇，其中20%在2010年发表 2014年全球益生菌获利预计达326亿美元
肠上皮细胞阻止细菌易位机制
• 肠腔内因素：厌氧菌占多 数，可抑制需氧菌和兼性 厌氧菌生长 • 黏液、IgA和胆汁的附着 作用
• 上皮细胞完整性和紧密连 接
• T细胞和巨噬细胞的免疫 应答效应
益生菌介导的固有免疫调节
• 某些益生菌株可刺激单核细胞产生促炎因子TNFα，称促免疫调节类益生菌；而另一些可抑制单核 细胞产生TNF-α产生的益生菌株称抗炎类益生菌。 • 益生菌的此种效应可用来缓解炎症性疾病，也可预 防和治疗机体感染。 • 抗炎类益生菌可减少慢性炎症发生，预防和治疗 IBD和IBS；而促免疫调节类益生菌可用来增强机 体免疫，预防和治疗急性胃肠道感染。
nature reviews | immunology， 2008， volume 8，411-420
益生菌保护肠道上皮组织的机制
可能作用机制包括： • 作用于肠道紧密连接复合物，调 节肠道的通透性，维持肠道机械 屏障功能 • 调节和预防上皮细胞凋亡
• 诱导细胞核内保护基因表达增强， 减少促炎基因表达，从而起免疫 调节作用 • 减少活性氧（ROS）增殖信号传 导
The intestine's impact on health
肠道对健康的影响：①消化和吸收营养物质、矿物质和水；②诱导免疫耐受；③增强宿主抗感染 和其他病原微生物的防御能力；④作为外周到脑的信号传导通路。
益生菌与口腔健康
益生菌与肠道健康
• 益生菌分泌对宿主有益的 各种因子，包括关键的营 养素、抗菌因子、免疫调 节因子其他因子。 • 益生菌可与病原菌共存， 抑制病原菌生长，并与肠 上皮细胞和免疫细胞密切 作用
肠道健康
目前无明确定义,从下面5个主要标准来判定: • 食物消化和吸收正常 • 胃肠道无疾患 • 正常和稳定的肠道微生物 • 正常的免疫功能 • 健康状态
Gut health and gastrointestinal health
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). /1741-7015/9/24
Stephan C Bischoff. ‘Gut health’: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). /1741-7015/9/24
肠道的微生物群对胃肠道屏障的作用机制
• 共生菌通过促进纤维素和营养物质的消化，从而 提供能量和物质。 • 调节上皮细胞功能，促进杯状细胞产生黏液、潘 氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白。 • 诱导和维持肠相关性淋巴样组织，阻止病原在消 化道内黏附繁殖。 • 刺激黏膜产生IgA，调节黏膜免疫系统。