失活，不能打开二聚体。 重组修复缺失。
二.肿瘤的遗传机制
• 癌基因的异常表达
癌基因突变 癌基因低甲基化 癌基因扩增 染色体易位(基因重排，融合基因)
• 抑癌基因失活
抑癌基因缺失 抑癌基因高甲基化
癌基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤 的基因
• 细胞内的原癌基因高度保留，从酵母到人
都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分 化有关，并受到精细和严格的控制。
第三章 肿瘤的遗传学
• 关键词 • 细胞周期 • 癌基因(oncogene)
病毒癌基因 V-oncogene 细胞癌基因 C-oncogene
• 抑癌基因(antioncogene，tumor suppressor
genes)
• 肿瘤转移抑制基因（metastasis suppressor
gene）
对细胞群的遗传标记分析，具有高度一致性。 例如： 多灶性细支气管肺泡癌（BAC），原发 灶，卫星灶，转移灶中的不同区域的癌细胞kras具有相同的突变。
多克隆起源（polyclonal theory）
• 肿瘤细胞群是由多个肿瘤克隆发展而来。
鼠肠肿瘤细胞的基因分析： 在肿瘤的不同区域取样的细胞，在APC基因 和Mshz基因具有不同的缺失。
• 原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传导 的蛋白激酶；核内蛋白等。
细胞周期调节基因
细胞G1期 S期
Cyclin/CDK Cyclin:细胞周期素 CDK：细胞周期素依赖激酶
癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞分裂失控。 抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化有关，抑制复合物作用。
急性T细胞白血病 急性B细胞白血病
• 慢性粒细胞白血病 • 慢性淋巴细胞白血病 • 慢性单核细胞白血病
粒细胞分化过程
原粒 早幼粒中幼粒晚幼粒带状核分叶核
细胞体积 由大变小
嗜碱性 +++ +
－
－
－
－
染色颗粒 －
－ +++ ++
++
++
核形
圆
圆 卵圆
凹
带状
分叶
核仁 +++ ++ －
－
－
－
分裂能力 ＋
＋
Estimated number of new cases and deaths from specific types of cancer in the United States in 1997.
肿瘤细胞的起源
• 单克隆起源（monoclonal theory）
一个肿瘤的细胞群体源于一个转化单细胞 的不断增殖而成。而这个单细胞是具有分化 和增殖的干细胞（stem-cell）。
＋
－
－
－
肿瘤易感基因
在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具 有更多机会的基因。
肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表达，参与烟草 中多环芳烃类物质代谢。该基因具有Msp I 多态， m2m2 基因型具有肺癌易感性。
染色体畸变的原因
• 理化因素的损伤。 • 修复机制下降。
着色性干皮病－恶性皮肤肿瘤 UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶
控制细胞分裂。 根据CDI结构分为两类： CIP/KIP家族：p21,p27, Ink家族：，p15, p16, p18, p19 p53基因诱导p21基因的表达。
Two major types of proteins involved in thnDependent Kinases(CDK)
• 神经母细胞瘤
发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上 腺髓质神经母细胞结节。
常见的非遗传性癌 白血病
• 急性非淋巴白血病(ANLL)
急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%) 急性早幼粒细胞白血病(APL) 急性粒－单核细胞白血病(AMMoL) 急性单核细胞白血病(AMoL)
• 急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型
单中心发源和多中心发源
• 单中心发源（单性灶）
肿瘤源于原始的一簇细胞。从原位灶到浸润 灶，转移灶 ，复发灶都由第一代肿瘤细胞而
来。
• 多中心发源（多灶性）
肿瘤源于不同区域的多簇细胞。原位灶，癌 旁浸润灶，对称器官，系统器官肿瘤细胞 有不同程度的异型型。
• 分子生物学实验支持单中心起源。
遗传性肿瘤特征
类型
关系 位置 位点 时期
遗传性 有家族性 双侧
多发
早
散发性 无家族性 单侧
单发
迟
肿瘤家族集聚
• 癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。
G家族 1895年－1976年842名成员中95名患癌。 特征： 发病率高；发病高峰40－50岁；男女比例相等； 男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。 垂直传递，72％患者双亲之一患癌。 符合常染色体显性遗传方式。
－
－
肿瘤细胞具有永生性，侵袭性，扩散性。
人群肿瘤分布比较
中国： 肺癌
胃癌 食道癌 肠癌 肝癌
美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌 河南林县：食道癌 江苏启东： 肝癌
Estimation of New Cases and Deaths from Different Cancer Types in China
• 肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因
组的变异有关。但是，与基因组有关的疾 病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的， 也有非遗传性的(散发性的)。
人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重 要的相关作用。
一.肿瘤的生物学特征与流行病学
细胞类型 核型 生长 接触抑制 锚定
正常细胞 小 可控
＋
＋
癌 细 胞 大 失控
• 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一
种癌。
例如：结肠癌，12－15％有家族史。 特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄
早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
• 视网膜母细胞瘤
发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35－45％。 发病时期早，10－14个月发病。双侧患者 后代50％发病，单侧患者后代5％发病。 Rb基因定位于13q14。
癌基因发现
• 1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV）能
使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发 肿瘤。
• 1976年从RVS病毒中发现了src癌基因。
克隆了该基因，是第一个V－onc
• 1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞
癌基因ras基因。是第一个 C-onc
细胞癌基因(c-onc)
• 1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌