淫羊藿
骨碎补
补骨脂
蛇床子
骨吸收抑制药-4 植物性雌激素
含植物雌激素中药的作用:
• 雌激素受体亚型选择性
(与内源性雌激素的作用不同).
• 抑制破骨细胞活性 • 促进成骨细胞骨形成 • 抑制高骨转换率作用弱
(此剂量不伴有偶联降低骨形成作用)
骨吸收抑制药-5 骨保护素(osteoprotegerin ，OPG)
作用于OPG/RANKL/RANK 通路
OPG
RANKL
RANK
Pro-resorptive and Calciotropic factors
Activated Dendritic
Cells
1, 25 (OH)2 vitamin D3 PTH
Activated Synovial Fibroblasts
骨吸收抑制药-1: 雌激素、STEAR、SERMs
1.通过雌激素受体 雌激素减少 2.抑制骨吸收因子
（ER）直接抑制OC
诱导的骨吸收过程
雌激素
直接激活 破骨细胞
细胞因子分泌增加 （IL-1、IL-6、TNF）
3.促进降钙素分泌 间接抑制骨吸收
骨吸收增加 骨转换增加
骨吸收抑制药-1: 雌激素、STEAR、SERMs
长期服BPs所至不良事件： 肯定与BPs有关：食道刺激和上消化道反应 可能与BPs有关：下颌骨坏死；不典型粗隆下骨折和
股骨干骨折 两者发生率都很低 与BPs可能无关：心房纤维性颤动，食管癌
骨吸收抑制药-3:降钙素 Calcitonin
密钙息 Miacalcic 鲑鱼降钙素(sCT)
甲状腺C细胞 含32个氨基酸 多肽类激素 1. 与破骨细胞上的降钙素受体结合，强烈抑制破 骨细胞活性, 抑制骨吸收, 高骨转换骨质疏松症
灰
石
④对成骨细胞Ob的作用 抑制、
不影响或激活
【药物】 【作用特点】 【临床】
依替膦酸二钠 第一代 Etidronate disodium
（依膦）
第二代
氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium
（骨膦）
有抑制骨形成作用。具有典型 双膦酸盐不良反应：胃肠道反 应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、 肾功能损害。
Bisphosphonates 双膦酸盐
Pyrophosphonate 焦磷酸盐
骨吸收抑制药-2: 双膦酸盐类
双膦酸盐 Bisphosphonates 作用机制
①与羟磷灰石结合后阻止Oc
激活与磷酸盐晶体的溶解
②
②改变骨基质性质，使骨 ③ 基质不能激活破骨细胞Oc
①羟
③直接损伤Oc，低浓度时
磷
可导致Oc凋亡。
Cells
Anabolic or AntiResorptive Factors
Estrogens Calcitonin
PTH BMP 2/4
TGFb TPO Il-17 PDGF Calcium
Activated Synovial Fibroblasts
Activated T Lymphocytes
大鼠不脱钙骨组织（Goldner’s染色）
成骨细胞
破骨细胞
骨重建与骨质疏松:
成骨细胞骨形成
破骨细胞骨吸收
动态平衡 Remodeling
失平衡 over resorption insufficient formation
骨质疏松症的临床分类
第一类：原发性骨质疏松症
PMOP
Ⅰ型：绝经期后骨质疏松症
Man-OP
Ⅱ型：老年性骨质疏松症
第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症
Aged-related GIOP
Man-OP
PMOP
Aged-related
正常骨小梁
破骨细胞骨吸收增加 成骨细胞功能降低
骨基质形成减少 骨矿化减少
骨髓脂肪组织增加 骨髓微循环障碍
GIOP
骨质疏松骨小梁
药物治疗的经典机制
骨质疏松症的 药物治疗
内容要点:
➢骨质疏松症的定义与临床表现 ➢骨质疏松的发生机制与药物作用 ➢抗骨质疏松症药物的临床应用
什么是骨质疏松症？
骨质疏松osteoporosis定义：(WHO) •全身骨量减少 •骨组织微细结构破坏、脆性增加 •骨折危险性增加
Ⅰ正常
什么是骨质疏松症？
Ⅱ减少
ⅢOP
Ⅳ严重
Bone
Multinucleated Osteoclast
Activated Osteoclast
LIF
RANKL是破骨细胞分化因子，OPG可结合RANKL抑制破骨细胞分化
一种全人单克隆抗体： Denosumab（Prolia), 特异性靶向结合RANKL
OPG RANKL RANK
Activated Dendritic
正
骨
常
质
骨
疏
小 梁
松 小 梁
骨质疏松与骨软化区别
矿物质+骨基质都减少 矿物质丢失骨基质不丢失
骨质疏松
骨软化Biblioteka 骨组织的结构骨基质 胶原纤维（多）
有机物 基质（少）
骨板
无机物/骨盐（羟磷灰石）
骨细胞
成骨细胞 破骨细胞 骨细胞
密质骨 松质骨
骨小梁 骨髓腔
骨组织内骨细胞示意图（脱钙骨）
骨细胞 骨基质 成骨细胞 破骨细胞
Proposed mechanism of mixed remodeling/minimodeling formation site. (A) The osteoblasts may refill the resorption cavity and “spill over” onto the adjacent territory. However, if the plane of section does not include the scalloped reversal line (e.,g., section orthogonal to the plane of the paper along the line XY as shown in B), new bone formation may erroneously be interpreted to be occurring on smooth bone surfaces (arrow) completely unrelated to a resorptive event.
雌激素副作用
关于雌激素替代疗法ERT ●降低骨折风险，髋骨-34%，其他-24% ●肠癌降低-31% ●乳腺癌增加26% ●中风、心脏病分别增加40%和29%， ●下肢和肺部血管栓塞增加一倍
进展： ●作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老 年妇女对雌激素的反应不同所致 ●认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象 轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处
STEAR 和 SERMs 的区别
➢ STEAR
替勃龙(Tibolone), 又名利维爱（Livial） 新型甾体化合物 机制：针对不同的靶组织器 官分别具有雌、孕、雄三种 激素样活性对子宫内膜和乳 腺无刺激作用不增加子宫内 膜癌和乳腺癌的风险。 OH
属于ERT
H
HH O
Tibolone
➢ SERMs
Lindsay et al. J Bone Miner Res 21:366-373, 2006
骨合成促进药 Anabolic Agents
TAct
T
Osteoblasts or Bone Marrow Stromal Cells
Bone
CFU-GM
M-CSF
Preosteoclast
Multinucleated Osteoclast Apoptotic Osteoclast
骨合成促进药 Anabolic Agents
OCCURRENCE OF MIXED REMODELING & MINIMODELING FORMATION SITES
过度骨吸收
over resorption
mechanisms of osteoporosis
骨形成不足
insufficient formation
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
decreasing resorption
prevention and therapy of osteoporosis
选择性雌激素受体调节剂
Selective Estrogen Receptor Modulator, SERMs
人工合成的非激素类化合物: 雷洛昔芬 (raloxifen),又名易维特（Evista）。 药物设计 来源于他莫昔芬（tamoxifen，三苯氧胺 TAM），ER拮抗剂，早年用于乳腺癌
对乳腺等生殖系统雌激素受体是拮抗作用， 对骨组织、心血管系统等是激动作用。
Activated T Lymphocytes
TAct
CFU-GM
M-CSF
Preosteoclast
PTHrP
PGE2 IL-1 IL-6 TNF Prolactin Corticosteroids Oncostatin M
T
Osteoblasts or Bone Marrow Stromal Cells
promoting formation
mineralization
一、骨吸收抑制药
二、骨合成促进药 三、促矿化药
一、骨吸收抑制药 Antiresorptive drug
1. 雌激素（Estrogen） 2. 雌激素受体调节剂 (SERMs，Selective Estrogen Recepter Modulators) 3. 双膦酸盐（Bisphosphonates） 4. 降钙素 (Calcitonin) 5. 植物性雌激素依普黄酮 (Iprioavone)和中药 6. 骨保护素（osteoprotegerin ，OPG）