药物设计学贵州大学生命科学学院 林 冰1第一章 导 论第一节 药物发现历史 药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现 第三节 药物设计 第四节 创新药物的类型和特点2第一节 药物发现历史药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病， 药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调 节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。

节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。

药物的范围：中药材、中药饮片、中成药、 药物的范围：中药材、中药饮片、中成药、化学原料 药及其制剂、 抗生素、 生化药品、 放射性药品、 药及其制剂 、 抗生素 、 生化药品 、 放射性药品 、 血 疫苗、血液制品和诊断药品等。

清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

3第一节 药物发现历史药物发现 基本方式意外发现 被动方式） （被动方式）药物筛选 主动方式） （主动方式）Drug Discovery4第一节 药物发现历史从天然产品中发现药物—— 神农尝百草药物 的意外 发现实践中发现新适应症—— Viagra 非常规过程发现药物—— 青霉素55第一节 药物发现历史随机筛选药物 筛选经验式筛选 合理药物设计 高通量筛选6药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现一、“药物发现”（drug discovery）的定义广义定义： 1. 广义定义： 指新药研究和开发（ 指新药研究和开发（research and development R & D）的过程，包括： ）的过程，包括： 某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析； 某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析； 先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立； 先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立； 药理、药代和安全性研究； 药理、药代和安全性研究； 制剂学； 制剂学； 专利申请以及人体I期 专利申请以及人体 期、II期、III期临床研究和上市 期 期临床研究和上市 销售。

销售。

7药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现狭义定义： 2. 狭义定义： 指基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过 程。

药物的开发是一项耗资巨大且效率低下的系统 工程。

工程 。

2002年 ， 欧美各国每种新药研发的平均费 年 用为8亿美元 研发周期为9~12年，这个数字还在 亿美元， 用为 亿美元，研发周期为 年 逐年增长。

逐年增长。

目前医药行业每年用于新药研发的资金 占到了销售额的20％，超过了机械、 ％，超过了机械 占到了销售额的 ％，超过了机械、电器等任何成 熟行业。

熟行业。

8药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现二、阶段从动、 从动、植物 体内分离、 体内分离、 纯制活性产 物直接药用 发现合成药物新理论、 新理论、新 技术、 技术、多学 科的综合性 研究 设计9发展9药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现粗放 盲目 经验性实 验精细 自觉 科学理论 设计药物研究与开发的变化10药物发现（药物研究和开发药物研究和开发））药物研究基础研究可行性分析项目研究非临床开发临床研究药物开发11121. 基础研究基础研究（（又称探索研究又称探索研究））是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系之间的研究及以结构特征为枢纽的体系之间的研究，，主要在于发现疾病治疗的多种靶点或作用机制以及相关的新化学实体（New Chemical Entity, NCE ）。

是药物发现阶段中最重要和最有意义的是药物发现阶段中最重要和最有意义的，，也是最富有挑战性和最有风险性的一步富有挑战性和最有风险性的一步。

13药物的靶标其它糖类受体核酸离子通道酶20世纪的研究重点21世纪的研究重点1420世纪研究的主攻目标在细胞边缘，以2000年为例，各种药物占当年全世界在销药物的比重为各种药物占当年全世界在销药物的比重为：：作用于离子通道9.1％受体拮抗剂10.7％转动蛋白抑制剂16.0％酶抑制剂32.4％其它31.8％1421世纪研究的主攻目标在细胞内：蛋白质A 蛋白质B的细胞内 的15162. 可行性分析可行性分析（（feasibility ）确定靶点后确定靶点后，，需要对其创药价值进行评价需要对其创药价值进行评价，，即评价其困难度及影响因素等其困难度及影响因素等。

需要评价的因素有：靶点的结构信息掌握的多少靶点的结构信息掌握的多少；；靶点存在的部位靶点存在的部位；；相关联疾病是急性还是慢性相关联疾病是急性还是慢性；；靶点与疾病的关联程度靶点与疾病的关联程度；；开发激动剂还是拮抗剂开发激动剂还是拮抗剂；；是否具有可预测临床药效的动物模型是否具有可预测临床药效的动物模型。

目前常用的方法是建立一套生物体内目前常用的方法是建立一套生物体内、、体外监测生物学模型及方法监测生物学模型及方法，，并对NCE 进行结构改造和构效关系和构效关系（（structure and activity relation -ship, SAR ）研究研究，，以期获得治疗某些疾病的先导化合物（lead compound ）。

173. 项目研究将获得的先导化合物作为候选药物（drug candidate ）,扩大研究范围扩大研究范围，，通过药学通过药学、、药理和毒理学三方面研究学三方面研究，，以求发现可进行临床研究的研究中新药（investigational new drug,IND ）。

（1）药学研究18（2）药理学研究主要药效研究主要药效研究；；一般药理学研究一般药理学研究。

（3）临床前毒理学急性毒性急性毒性；；亚急性毒性亚急性毒性；；慢性毒性慢性毒性；；局部毒性局部毒性；；特殊毒性特殊毒性（（三致试验三致试验）。

）。

194. 非临床开发——总体评价非临床开发非临床开发非临床开发（（nonclinical development ）是根据项目研究判断候选药物能否作为IND ，并向药管部门申请临床研究的一个决策过程申请临床研究的一个决策过程，，它自始至终伴随着项目研究同步进行目研究同步进行。

核心是安全性评估，此外还包括专利申请此外还包括专利申请、、市场竞争和商业销售评估竞争和商业销售评估。

目的是通过对各种意见和信息的综合处理目的是通过对各种意见和信息的综合处理，，选择多种类似候选药物中最好的多种类似候选药物中最好的，，设计临床研究计划设计临床研究计划。

205. 临床研究临床研究（（clinical studies ）药物只有经过临床试验药物只有经过临床试验（（clinical trial ）后，才能确证其是否有实际应用价值确证其是否有实际应用价值，，能否被新药审评中心批准投产及进入市场准投产及进入市场。

新药的临床研究必须严格遵守药品临床试验管理规范（GCP ），），经过经过四期临床试验和生物等效性试验（bioequivalent test ）。

《药品注册管理办法》第二十六条第二十六条：：……申请新药注册应当进行I 、II 、III 期临床试验期临床试验，，有些情况下可仅进行II 期和III 期，或者III 期临床试验期临床试验。

药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现（1）I 期临床 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察 人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药 方案提供依据。

方案提供依据。

用药时间约为一个月。

病例数为20~100人，用药时间约为一个月。

（2）II 期临床 治疗作用初步评价阶段。

治疗作用初步评价阶段 。

目的是初步评价药物对 目标适应症患者的治疗作用和安全性，为III期临床试 验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

病例约需数百名。

病例约需数百名。

2121药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现（3）III期临床 治疗作用确证阶段。

治疗作用确证阶段。

目的是进一步验证药物对目 标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险 关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。

关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。

病例数为数百至数千人， 病例数为数百至数千人，试验一般应为随机盲法 对照试验。

对照试验。

（4）IV期临床（上市后监察） 期临床（上市后监察） 新药上市后由研究者自主进行的应用研究阶段。

新药上市后由研究者自主进行的应用研究阶段。

目的是考察广泛使用条件下的药物的疗效和不良反 评价普通或特殊人群中使用的利益与风险关系， 应 ， 评价普通或特殊人群中使用的利益与风险关系 ， 改进剂量等。

改进剂量等。

22药物发现”过程 第二节 “药物发现 过程 药物发现管理（ 三、管理（management）涉及药物 R&D 组织的管理和药物发现过程的决策 两方面。

两方面。

“药物发现”过程 靶 先 药 非 标 导 新 临 的 的 物 临 鉴 化 药 床 管理 候 床 定 合 管理 审 试 选 试 及 物 批 验 物 验 确 发 证 现 2~3 2~3 2~3 3~423第三节 药物设计药物设计（ 药物设计（drug design）——一个真正可以缩短上 市时间、减少资金消耗的措施。

市时间、减少资金消耗的措施。

靶 标 鉴 定 及 确 证2~3先 导 化 合 物 发 现“药物 药 物 候 选 物” 非 临 床 试 验临 床 试 验新 药 审 批2~32~33~424第三节 药物设计药物设计就是狭义的药物发现过程， 药物设计就是狭义的药物发现过程，其内容是药物发 衍生和优化） 现的中心环节 ——先导物的发现途径（ 衍生和优化） 以及所涉及的理论、技术和方法。

以及所涉及的理论、技术和方法。

基因组学 分子生物学 结构生物学 分子动力学 量子化学 计算机科学 计算化学 药理学 分子药理学25数学统计学生物信息学 药物化学药物 设计学有机药物化学 分析化学25第三节 药物设计一、受体和配基受体（ ）：是指生物体的细胞膜上或细胞内的 受体（receptor）：是指生物体的细胞膜上或细胞内的 一种特异性大分子结构。

一种特异性大分子结构。

配基（ ）：是能与受体产生特异性结合的生物活 配基（ligand）：是能与受体产生特异性结合的生物活 性物质，一般为分子化合物，包括信息分子和药物。

性物质，一般为分子化合物，包括信息分子和药物。

配基受点 受体 生物化学 反应 生理变化26第三节 药物设计几点说明： 几点说明：已分出的受体大多是蛋白质或糖缀合物； 已分出的受体大多是蛋白质或糖缀合物； 药物如果作用与激素或神经递质一致， 药物如果作用与激素或神经递质一致，则为激动 如果与受体结合后，阻碍受体产生生理作用， 剂 ；如果与受体结合后，阻碍受体产生生理作用 ， 则为拮抗剂； 配基与受体的相互作用主要包括静电作用、 配基与受体的相互作用主要包括静电作用、氢键 作用、疏水作用、范德华作用等； 作用、疏水作用、范德华作用等； 配基与受体的结合具有特异性、 配基与受体的结合具有特异性、饱和性和高亲和 性等特点。