非霍奇金淋巴瘤病理分型与治疗策略2001年 WHO新的淋巴瘤分类明确指出 ,恶性淋巴瘤不是一种疾病 ,而是一类疾病 ,它包含不同的病理类型。

强调每一种病理类型即一种独立的疾病 ,有各自的形态学、免疫学表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等特点。

新分类提出没有必要进行临床归类 ,对每一个患者都应根据病理类型、分级和国际预后指数 (IPI)制订个体化治疗方案。

IPI共5种影响NHL预后的重要因素 ,分别为年龄、乳酸脱氢酶、一般状况、分期和淋巴结外受侵。

根据这些因素 ,将患者划分为低危 0或 1分、低中危 2分、中高危 3分和高危 4或 5分 4个组。

随着危险度的增加 ,完全缓解率、生存率和无病生存率逐步下降。

1滤泡中心淋巴瘤组织学特点是主要为混合性中心细胞型细胞 ,小核裂和稀少胞质的大无裂细胞 ,还有少数中心母细胞;核圆 ,核仁偏位 ,胞质嗜碱性。

有滤泡结构 ,常伴有弥漫分布。

免疫表型有 SIg+,常常 PanB+,CD43 和 D5 , bcl-2过度表达。

遗传学特点 IgH和 IgL基因重排,特征性 t（14; 18）, 70% ～90%有bcl-2基因伴 Ig重链位点的并列。

仅有一小部分滤泡性淋巴瘤的患者病变部位局限 ,可通过放疗达到治愈 ,完全缓解率为98%,10年无病生存率（DFS）达 47%。

但大部分患者确诊时病灶已弥漫 ,并且这一类型倾向于慢性过程和复发 ,不能用标准的化疗方案治愈。

如果患者没有主要症状或者没有脏器功能丧失 ,应采取“观察等待”的原则 ,这将使首次化疗时间推后2至 3年 ,3、4期低瘤负荷患者治疗可推迟至病情有临床意义的进展期。

苯丁酸氮芥瘤可宁、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案 ,或以氟达拉滨为主的化疗方案等 ,毒性反应不同 ,但无一能影响到总生存期（OS）。

氟达拉滨和2-氯去氧腺苷（2-CDA）是目前研究的新药 ,临床实践表明对从未治疗过的 3、4期患者诱导缓解率在 70% ～80%之间 ,可作为复发或难治型淋巴瘤二线药物 ,其反应率（RR）可达到 50%。

2-CDA是DNA修复的抑制剂 ,对增殖期和静止期的淋巴瘤细胞均有杀伤作用 ,与米托蒽醌的联合应用开辟了治疗惰性淋巴瘤的新途径。

IFN是治疗低度恶性 NHL的有效药物 ,早期运用天然未提纯或重组 IFN治疗 ,其有效率为 33%～50%。

国外有将 IFN-α联合化疗与化疗比较 ,分析表明首次化疗后完全缓解者给予IFN-α治疗后DFS将明显提高。

另外IFN-α和 IL-2可用于缓解后维持治疗 ,对清除微小残留病灶有一定疗效。

研究表明 ,美罗华联合化疗或干扰素治疗NHL具有良好疗效。

将特异性抗体与能释放或射线的放射性核素偶合 ,注入体内与肿瘤细胞特异性结合 ,实现对瘤体的内照射的放免治疗等正在进一步的探索之中 ,并将发挥其独特的治疗效应。

另有非清髓方案利用免疫学机制清除肿瘤细胞 ,既可增强移植物抗淋巴瘤GVL效应 ,同时又能降低移植相关死亡率。

起效所需时间较长 ,主要适用于低度恶性 NHL、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等进展缓慢的肿瘤 ,将是一项很有前景的研究。

2套细胞性淋巴瘤组织学特点是呈弥漫性,结构及细胞均表现为异质性。

典型套细胞性淋巴瘤（MCL）的淋巴细胞为众多非典型性小或中淋巴细胞 ,核型不规则 ,呈小核裂细胞样;约 20%～30%有淋巴母细胞分化 ,这时细胞核大、核染色质稀疏、分裂象多 ,常从结节或帽带结构转变成弥漫性结构。

有结节样或帽带结构的约占 30%,预后好;有母细胞的分化及预后差。

免疫表型常见 CD5 和 SIgM、SIgD, CD43 和 CD20 , CD10 和 CD23 。

细胞遗传学特点是 t（11; 14）（q13; q32） ,染色体易位常见 ,约占 95%。

PKAD1基因及细胞周期蛋白D1过度表达。

临床上以老年人及男性多见,常广泛累及全身淋巴结9 % 、脾 6 % 、肝 3 % ,也常累及骨髓约 60% 、外周血约50% ,MCL呈中度侵袭性病程 ,淋巴母细胞转化型更富侵袭性。

欧洲有学者分析 590例 MCL,主要根据小淋巴细胞与母细胞的数量将其分为低度、中度和高度恶性。

临床Ⅰ、Ⅱ期套细胞淋巴瘤极其少见 ,原则上可采用局部区域放射治疗或综合治疗。

标准方案治疗的中位生存期约 3年 ,明显短于其他惰性淋巴瘤时间 ,因此套细胞性淋巴瘤应属于侵袭性淋巴瘤 ,需要有新的方法来提高存活时间。

新的研究表明 ,对首次完全缓解的 MCL患者进行自体干细胞移植 ,其生存率高于传统化疗 ,移植相关死亡率低,且无骨髓来源问题。

异基因造血干细胞移植能够提高存活率 ,但这一优点被移植相关死亡率40% 所抵消,因此不作为临床常用治疗手段。

其他的治疗措施如联合应用美罗华、放免治疗可进一步提高反应率和存活率。

3弥漫性大 B细胞淋巴瘤组织学特点是细胞大 ,细胞核大于巨噬细胞的细胞核 ,核仁突出,中等量嗜碱性胞质,免疫母细胞较多。

免疫表型有CD45+、D20+、PanB+、CD5、CD10 或 CD5+CD10+。

IgH和 IgL基因重排 , bcl-2基因重排占30%。

临床表现为一种异质性病变 ,是成人最常见的淋巴样肿瘤,常有局部肿块 ,生长快 ,病变累及淋巴结、脾、胸腺 , 40%累及结外 ,如胃肠道、中枢神经、骨和软组织 ,呈侵袭性病程。

以往对病灶局限的弥漫性大 B细胞性淋巴瘤（DLBCL）常采用受侵野放疗。

在过去的 15年里Ⅰ、Ⅱ期 DLBCL两种治疗方法逐步发展 ,一是采用含有阿霉素的化疗方案 ,如 CHOP;二是短期化疗后给予受侵野放疗。

非大肿块 < 10cm 用 CHOP化疗 3～4周期后局部区域放射治疗 ,而大肿块 >10 cm 一般 CHOP化疗 6个周期后再行局部放射治疗。

对于Ⅲ、Ⅳ期病例 ,如果 IPI为 2 ,建议 6个周期 CHOP化疗;如果 IPI高于 2 LDH增高或一般状态评分 2～4分 ,建议临床试验研究 ,或考虑 6个周期 CHOP化疗。

CHOP方案作为一线标准化疗方案 ,经过 12年的随访证实 ,对 1/3的大细胞淋巴瘤有治愈作用 ,但还需要长期随访 ,因为复发可以在化疗结束很多年后发生。

在一项较大的Ⅲ期研究（被研究者年龄超过 60岁）和许多Ⅱ期试验中已证明美罗华联合 CHOP可提高RR和生存率。

化疗方案的选择 ,一线 CHOP方案化疗和高强度化疗方案如 m-BACOD、ProMACECytaBOM、MACOP-B的疗效一致 ,而后者的毒副作用较高 ,目前对不同危险组制定不同方案及联合治疗的工作正在进行中。

4间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）也称为 Ki-1 阳性大细胞淋巴瘤。

ALCL在形态学上通常分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、巨细胞富有型、霍奇金样等变异型。

以普通型最常见 ,占 ALCL的 70%。

组织学特点是肿瘤细胞较大 ,呈间变性 ,由圆形或多形性淋巴母细胞组成 ,常有多核 ,核仁突出 ,单个或多个 ,胞质丰富 ,无 R-S细胞 ,瘤细胞常相互粘接成团 ,浸润淋巴结窦。

免疫表型有 CD30+、 CD68 、 CD25+CD15+、EMA+panT+或 EMA pan原发于皮肤的 EMA TdT ,可表达一种或多种 T细胞相关抗原 , CD3、CD43和 CD45RO 可以阳性。

但 ALCL仅依靠病理形态学诊断的准确性和可靠性仅为 46%,如果形态学结合 CD30阳性 ,诊断准确性提高到 85%。

遗传学表现为绝大多数显示 TCR基因重排 ,12 %～50 %显示 t（2 ; 5）（q23 ; q35）染色体易位 ,产生 NPM-ALK融合蛋白 , 30% ～60%的ALCL表达 NPM-ALK蛋白。

NPM-ALK融合蛋白的转化潜能已在 NIH23T3 细胞系及小鼠中得到证实。

临床表现上分为全身型和皮肤型。

皮肤型多见于成人 ,可自然消退 ,常表现为持续存在的淋巴瘤样丘疹 ,症状隐蔽。

一般来说 ,皮肤型 ALCL局限期治疗以局部治疗为主 ,可采用手术切除或活检加放射治疗 ,预后较好;广泛期应予以化疗 ,但易复发。

全身型多见于儿童和成人 ,呈侵袭性病程 ,治疗以化疗为主要手段 ,辅以放射治疗 ,预后较差。

Deconinck等指出 ,强化化疗后骨髓移植可将全身型 ALCL的总生存提高至 87% 。

5边缘区 B细胞淋巴瘤边缘区 B 细胞淋巴瘤（MALT）是一种结外异质性淋巴瘤 ,形态学上表现为边缘带细胞中心细胞样、单核样细胞、小淋巴细胞及散在的免疫母细胞和中心母细胞混合存在 ,浸润于反应性 B细胞滤泡边缘带 ,常有反应性滤泡存在 ,有的瘤细胞移入滤泡内 ,破坏腺体 ,形成淋巴上皮病变。

免疫表型有SIg+、IgD- , 40% 有单核细胞型 Ig ,说明有浆细胞分化 ,它表达 B 细胞相关抗原 ,如 CD19、CD20、CD22和 CD79a 。

免疫组化CD5 CD10 有助于诊断。

细胞遗传学表现 IgH和 IgL基因重排 , bcl-1和bcl-2可见重排 , t（11; 18）（q21; q21）是最常见的染色体结构异常。

临床特点为多发生在胃 ,为胃的低度恶性淋巴瘤 ,约占胃 NHL的 50%,10年存活率约 90%,部分转化为 DLBCL。

目前 ,新的 WHO分类将以往的“低度”胃 MALT称为胃MALT;所谓高度恶性胃大细胞MALT则称为胃DLBCL,临床和组织学特征更富于侵袭性。

胃 MALT病程缓慢 ,长期局限于胃粘膜 ,多有幽门螺杆菌（HP）感染。

临床证明 ,在根治 HP之后 ,约 50 %病例肿瘤可缩小。

ⅠE期且 HP 患者 ,宜首选抗 HP根治性抗菌治疗 ,持续 CR 率可达 70% ～80%; ⅠE和Ⅱ期, HP 患者可考虑抗 HP治疗或应用局部放疗 30～36Gy ; Ⅲ、Ⅳ期患者或抗 HP治疗和局部放疗均无效的患者有治疗指征的可进行化疗。

MALT型为多灶性,易复发,手术采用全胃切除。

此外,MALT也多见于眼眶、肺、甲状腺、涎腺、皮肤及软组织。

MALT预后优于结内 NHL 。

6Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤组织学上表现为单一形态的中等大细胞 ,核圆 ,多个核仁;胞质丰富 , 嗜碱性 , 相互粘着。

免疫表型有 SIgM+PanB+、CD10强+、CD5 、CD23 。

遗传学特征 IgH和 IgL基因重排; t（ 8; 14）、t（2; 8）和 t（8; 22） , c-myc基因重排。

如果具备以下特征之一 ,患者将属于高度危险组:分期Ⅲ、Ⅳ期 ,高 LDH,一般情况差 ,任一肿块直径大于 10cm。

临床特点为儿童多见 ,快速生长的肿块 ,偶有白血病 ,结外受累较多 ,如回盲肠、肾、睾丸、面骨、乳腺、骨组织等。