胃蛋白酶原I，II在早期胃癌普查中的意义胃蛋白酶原I，II在早期胃癌普查中的意义???陈智周范振符? 中国协和医科大学? 肿瘤学院? 中国医学科学院? 肿瘤研究所? 北京?幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori，HP)感染和萎缩性胃炎是与胃癌密切相关的两种病变，HP感染是萎缩性胃炎的主要病因之一，而萎缩性胃炎已被普遍认为是胃癌的癌前病变．在由HP感染---萎缩性胃炎---胃癌的发展连锁中，均伴随着胃蛋白酶原(PG)的变化，而且后者已成为前面三种病变的良好诊断指标,以及治疗和预防干预过程中的监测指标。
利用血清胃蛋白酶原的测定进行胃癌早期诊断的普查以及胃癌的预防干预计划已在日本，芬兰，挪威等国家实行，日本在“老年保健法”的指导下开展了“日本胃癌检测计划”，利用PGI，II，在大面积的人群普查中使胃癌的早诊率提高到了90％。
我国也是胃癌高发的国家之一，胃癌的大面积普查应当摆在重要的地位。
鉴于HP感染，萎缩性胃炎，胃癌三者的密切关系，我们要进行胃癌的普查，首先必须了解胃蛋白酶原在HP感染和萎缩性胃炎时的变化规律．人的胃粘膜主要含有两种门冬氨酸蛋白酶，胃蛋白酶原-I(pepsinogen-I，PGA，PGI)和胃蛋白酶原-II(pepsinogen-II，PGC，PG-II)，为分子量42，000Da的单链肽链，它由胃主细胞合成和分泌并转化成有分解蛋白能力的胃蛋白酶(pepsin)。
一．PGI、PGII与HP感染的关系．HP感染已被普遍认为是慢性萎缩性胃炎的病因，其组织病理特点为急性，慢性炎症和腺体萎缩，它和胃癌的发生有很强的相关性，血清HP阳性者在1-24年中发生胃癌的危险性比阴性者高三倍(Parsonnet l991)。
HP胃炎经多年后可发展成萎缩性胃炎，据某些作者估计，有60％的胃癌可归因于原始的HP感染；若早期HP感染得到控制胃癌的发生可以避免。
HP感染显着的影响血清PG水平，起初是PGI，PGll均升高，PGI／PGII下降。
0derda(1989)观察到血清HP阳性的儿童胃溃疡患者的血清PGI和抗HPlgG升高,PG1指标的灵敏度，特异度均为87％．Karnes(1991)检测了血清HP阳性的萎缩性胃体炎患者，发现PGII升高，PGI／PGII显着下降．1997 年Takahisa F(1)以血清PG在HP根治前后的变化作为新方法来判别根治的成功与否。
将根治前的血清PGI／PGII比值分为三个等级，PGI／PGII小于3，PG1／PGII在3-5之间，PGI／PGII不小于5; 根治的界值对上述三组分别为，根治后PGI/PGII上升40％，25％，10％．此界值诊断HP根治的灵敏度，特异度，及正确度分别为100％, ％，和％，此界值对处于胃溃疡或十二指肠溃疡状态的患者均可适用。
血清PG被认为是胃癌危险度和胃粘膜状态的指征, Kikuchi S. (2)研究了长时间HP 感染及其感染灶的大小对血清PG的影响，观察了2584例，时段为1989—1996，从1996年的PG1／PGII减去1989年的PGI／PGII被定为δPGI／PGII，实验观察了HP阳性对δPGI／PGII的影响．结果发现，在HP阳性组δPGI／PGII比阴性组低，PGI／PGII也低于阴性组，并且HP感染灶越大这两项值的降低幅度越大。
Webb PM(1999)组织了欧洲13个国家中的17个检测中心对2850人的联合检测，其共同的结论是, 细胞毒相关基因A(Cytotoxin-associated gene A，CagA)阳性HP感染的人比CagA阴性者具有更低的血清PGI／PGII比值，说明了CagA在胃疾病种的重要性。
Gisbert GP(3)对222名HP阳性者实行根治后一个月进行血清测定，PGII判定根治成功的灵敏度与特异性分别为90％和76％；以激发后30分钟PGII判别根治的灵敏度和特异度均为82％。
Nameketa T.(2000)对776名美籍日本人的调查说明，与年龄，在日本生活的年限，嗜酒量，吸烟，既往溃疡病史，乃至既往胃癌史，等诸因素相比较而言，HP感染是萎缩性胃炎发病的更重要因素．1996年Pilotto A等(4)报道了121例HP阳性的胃，十二指肠溃疡及慢性胃炎患者抗HP根治前后的PGI，PGII，水平和PGI/PGII比率，结果治愈组的血清抗HP IgG，PGII明显下降，而PGI/PGII比值显着升高．P1ebani M(1996)在289例HP阳性患者中检测了HP根治前后的血清PGI，PGII，PGI／PGII，胃泌素，抗HP IgG等五项指标，对比之下，PGII水平是最好的生化指标，它的变化与HP负荷的变化成正相关，PGII降低25％以上可指示HP感染得到根治。
同年Zhang L等(5)在中国的某一胃癌高发区发现当地居民中HP抗体阳性者高达72％，而且HP抗体阳性率与血清PG浓度有着很强的关联性，特别是与血清PGII的关联性更为密切；他们认为，HP感染参与胃癌癌变过程，尤其是在癌变的早期。
另有Aromaa A，等(6)在1996年报道了他们在芬兰1968-1972年间的健康普查中检查并一直随访了13年的39268人，发现血中抗HPIgA滴度＞70，PGI<49ng/ml 属于胃癌高危群体：随访的时间越长HP感染与胃癌发生的相关性越加明显，而在相对短的随访时间中就能发现降低的PGI与胃癌的发生有着很强的相关性。
作者认为HP感染是一个很主要的，但又是可以预防的胃癌致病因素．这一项长达十几年的研究为长期HP感染到萎缩性胃炎再发展成胃癌这一过程的病理发病机制提供了新的有力证据。
1996年日本作者(Tsugane S．等)实施了对PHI＜70n9／m1，PGI／PGII＜3的人群进行维他命C和β-胡萝卜素的防癌干预实验，并论证了这一计划的可行性．Hamajima N.(7)进行了两种不同剂量茶多聚酚对血清PG水平影响的第二期研究，受试者为40—69岁，均在1995-1997年间做过胃镜，证明没有需要治疗的任何临床指征。
将血清PGI＜70ng／m1，PGI／PGll＜6的人纳入计划，在一年的时间里，服用含100mg茶多聚酚的胶囊，一组剂量为每日1粒，另一组为每日6粒，一年后再次检测血清，服用期间未见任何副作用。
用药一年后，6粒组和1粒组的血清PGl分别上升3．1ng／m1和3．5ng/ml；平均PGI／PGll分别上升0．08和0．11．实验仍在进行中。
Pilotto A．(8)对HP根治成功的56人进行了血清学检测，结果抗HP抗体滴度和PGll分别从±8．94和21．58±l．97降低到±和14．34±，P＜O．001；PGI／PGII由8．46±升高到±，P＜．作者指出，PGI／PGII比值是最可靠的HP根治成功与否的判别指标．Kawaguchi H．(1996)发现，萎缩性胃炎最常见于HP感染者，在HP 阴性的人群中不论年龄大小都极少发生萎缩性胃炎；在HP阳性的人群中PGI和PGI／PGII值有随着年龄趋向老年而降低的趋势。
Knight T．(1996)在日本某工厂544名工人中研究无症状慢性胃炎，以PGI＜80ng／ml和HP血清学阳性为界，对萎缩性胃炎诊断的灵敏度为88．9％，特异性92．3％，若以PGI／PGII＜2．5为界灵敏度为％。
他们建议，PG水平与HP血清学检测相结合可以作为普查战略，筛出胃癌高危人群。
二. PG与慢性胃炎的关系浅表性胃底腺粘膜胃炎患者血清PGI，PGII均升高，但PGII的升高率常为PGI的三倍，可使PGI／PGII比率下降至6．2±0．2 - 4．3±; 在轻度到中度胃炎，出现PGI下降，PGII持续升高，使PGI／PGII 降低到2．9±0．4，显着低于正常和浅表性胃炎(Samloff 1982)．严重的慢性萎缩性胃炎患者，血清PGI急剧下降，PGII维持不变，导致PGI／PGII比值更大幅度降低，可达到±(Sipponen 1987)。
可见，从浅表性胃炎到严重萎缩性胃炎PGI／PGII值越来越低．1979年Varis K报告，在高危人群中以PGI的降低筛选慢性萎缩性胃炎得到了97％的灵敏度和91％特异度．鉴别性功能分析显示，血清学判断胃底粘膜组织学状态的最佳指标是PGI／PGII比值和PGI绝对值相结合，它对胃底粘膜状态判断的总灵敏度与阳性预示值为70％，有胃底腺粘膜“血清学活检”的美称(Samloff 1982)．在区分有无广泛性慢性胃炎时，PGI／PGII比值是比激发条件下的胃蛋白酶产量更好的指标(Miki K 1987)。
慢性萎缩性胃炎被认为是胃癌发生的过渡病变，“慢性萎缩性胃炎一肠化生一不典型增生一新生物”是常见的肠型胃癌发生的四个阶段，测定血清PGI／PGII比值是区分不同阶段的可靠指标之一(Santoro E．1998)。
Kuwahara Y．(10)在日本自卫队中研究了566人，以PGI／PGII＜3和PGI＜70ng／ml为诊断萎缩性胃炎的界值，并将PGI／PGII＜2者判为重度．结果有202例诊断为慢性萎缩性胃炎，并发现HP血清阳性者萎缩性胃炎的发生率提高lO倍，绿茶可以减少重度萎缩性胃炎发生的危险度．Gritti(2000)指出，在一般的胃炎患者中，血清PGI是处于较高水平，而在萎缩性胃炎，血清PGI总是处于低水平；但在此两种情况下，血清PGII均为高水平；而在大多数病理情况下PGI/GII比率降低。
已有很多研究表明, 萎缩性胃炎患者中会有相当一部分发展成胃癌，血清中PGI的降低是胃体胃底萎缩性胃炎的良好指标。
因此，PGI可用以诊断萎缩性胃炎并指示胃癌高危，从而检出可根治的早期胃癌。
Oksanen A．(2000)从207例门诊患者中检出52例萎缩性胃炎, 发现HP和CagA抗体与胃窦部萎缩性胃炎相关性很强，而与胃体部胃炎不相关；而PGI的降低才是中度和重度胃体部萎缩性胃炎的最灵敏和最特异的指标。
三．对PG在胃癌普查中作用的评价尽管四十年来已有下降，但胃癌的死亡率在西方仍然居高，在日本胃癌则是最常见的恶性疾病，在我国胃癌的发病率也较高．就组织学类型来讲，所谓“肠型”最为常见，它和萎缩性胃炎，肠化生有密切关系，故对萎缩性胃炎发展的准确判断可以发现胃癌发生的高危者。
测定PG，特别是PGI／PGII比值和PGI水平，对于诊断慢性萎缩性胃炎和肠化生有很高的价值，血清PG的变化可被认为是胃癌高危的亚临床指标(Farinati l991)，一项回顾调查(Nomura 1980)确切的显示了胃癌与PGI的联系，在被确诊的48例胃癌患者中，检测他们几年前为其它检查留下的血样品，发现有三分之一，在当时还“健康”的情况下血清PGI水平已经降低，对另一组胃癌患者检查发现有40％属于血清PGI低水平。