实验研究
唇裂伴或不伴腭裂（CL±P）和单纯性腭裂（CPO） 尽管CL±P和CPO的临床表现相似，但这两种 疾病的病因不同。目前对CPO的研究较为深入，
以下主要讨论CPO的发病机制。
腭裂的发病机制
通过建立各种先天性腭裂动物模型，研究 发生腭裂时关键信号通路的变化，寻找拮 抗物，以期对腭裂进行预防性治疗，降低 其发病率。
资料来源
中国 日本
1.82 2.13
2 1
中国出生缺陷监测中心 /sales/medical.cfm
美国
欧洲
1.73
1.46
2
3
/Pubmed
/catlog/embx.htm
每2.5分钟世界上就会出生一个唇腭裂畸形的患儿
母亲的性格特征及行为
母亲吸烟和饮酒是否增加其子女患唇腭 裂的风险，目前还存在争议。妊娠前后 生活中的重大事件（如亲人死亡、离婚、 失业）增加了唇腭裂发病风险。
唇腭裂病因学的分子遗传学研究
以唇腭裂患者及父母组成的核心家庭为 研究对象，基于核心家庭的关联研究是 寻找唇腭裂易感基因的主要途径之一
唇腭裂的易感基因及位点
目前发现多个基因和位点的突变与唇腭裂
发病密切相关---IRF6、MSX1、SUMO1、
MTHFR、 MYH9、ZNF533、TBX22、 FGF10、TGFβ3、TGFA、BCL3
唇腭裂易感基因SNPs
随着人类基因研究的不断发展, 对唇腭裂遗传标记 DNA 的多态性研究进展经历了由70 年代中后期建 立的限制性片断长度多态性(RFLP), 到微卫星多态
性(STR), 发展到近年来的单核甘酸多态性(SNPs)。
唇腭裂易感基因和位点
易感基因SNPs IRF6 ZNF533 MYH9 SUMO1 研究者 石冰等 (331个三人核心家 庭) J Dent Res，2009 Aug;88(8):715-82． DNA Cell Biol，2009， 28(5):249-57 rs2235375 rs2013162 rs2235371 rs599021 rs2073485 rs2235373 rs861019 rs4844880 rs2235375 rs3749123 rs6757845 rs1139 rs2269529 rs3752462 rs1002246 rs16996652 rs6709162 rs10185956 rs6761131 rs7580433 rs7599810 rs12470401 rs6435133 rs6761234
参考文献（一）
1. 2. 石冰. 唇腭裂修复外科学. 四川大学出版社 2004. Losee, Joseph E. (EDT)/Kirschner, Richard E. Comprehensive Cleft Care. McGraw-Hill 2008. ISBN: 9780071481809
3.
Stanier P, Moore GE. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of non-syndromic clefts. Hum Mol Genet. 2004 Apr 1;13 Spec No 1:R73-81. Epub 2004 Jan 13.
先天性唇腭裂的病因及发病机制
四川大学华西口腔医学院 蒙田 石冰 郑谦
概述
先天性唇腭裂是人类口腔颌面部最常见的出生
缺陷。根据发病机制和临床表现不同，可将其 分为综合征性唇腭裂（≈30%）和非综合征性
唇腭裂（≈70%）
该图源自美国微笑列车基金会
先天性唇腭裂发生率的比较
国家 发生率(‰)
列全身先天性畸形位次
Carter 德国 Birth Defects Res A Clin Mol Teratol (2009) Nov 20
rs12470401
2、唇腭裂易感人群的体征遗传学研究
应用头影结构与对照组人群之间存在着差异，表
现为其眶间距偏大鼻宽偏大等。这些发现有助 于临床对唇腭裂发病风险进行预测。
信号分子传递在时、空、量上的失调，都有可能
导致腭裂的发生。
腭突融合期的分子调控机制（一）
实验研究表明Tgfβ3介导的Smad信号通路是腭上皮 ---间充质转化的主要通路之一。研究表明，Tgfβ3
是 诱 导 腭 融 合 的 主 要 因 子 。 Tgfβ3 基 因 敲 除
C57BL/6J小鼠表现为100%腭裂。
腭突融合期的分子调控机制（二）
Tgfβ3介导的生物学效应是通过Tgfβ3受体和Tgfβ3 相结合的复合体实现的。Tgfβ3受体包括I型和II型两
种。TGFβ3及其受体通过Smad蛋白激活转录因子
LEF1而促使腭融合。
Fgf10/Fgfr2b/Shh腭发育和腭裂形成中的作用
Fgf10信号通路在腭胚突生长过程中发挥着重要作用， 其通过影响上皮和间充质细胞增殖而调控腭突生长。
唇腭裂的表观遗传学研究
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生 改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的
一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，
已知的有DNA甲基化、基因沉默等
表观遗传调控是连接环境因素、基因型、表 型和疾病发生之间的桥梁。唇腭裂属受遗传 和环境暴露因素影响而发生的疾病，唇腭裂 的表观遗传学研究正成为新的热点。
（二）动物实验研究
应用基因敲除、胚胎移植及致畸剂等诱导 建立唇腭裂动物模型，研究唇腭裂发生中 的分子信号，并寻找拮抗物，以期对唇腭 裂进行早期干预性预防。
（一）人类流行病学研究
药物服用史
研究发现，母亲怀孕期间服用某些药物 如维甲酸、抗惊厥剂、苯二氮卓类药物、 可的松可增加患唇腭裂的风险。
营养状况
下两个方面：
（一）人类流行病学 在人群中寻找致畸环境因素及易感基因。 （二）动物实验研究 建立唇腭裂动物模型，进行相关分子信号通
路研究。
（一）人类遗传流行病学
在人群中寻找易感基因并研究其多态性与
唇腭裂发病的相关性，以及母体因素风险
因素在唇腭裂发病中的意义，以此作为其
发病风险评估和高危人群监测的依据
腭发育的生物学过程（一）
胚胎早期原始鼻腔和口腔是彼此相通的，其中间 被舌体占据，腭的发育使口腔与鼻腔分开。研究
表明，腭发育是一个多步骤、连续的过程，主要
包括腭突生长，腭突上抬，腭突融合三个环节。
腭发育的生物学过程（二）
腭发育是在基因的控制下由细胞信号传递与转导 和调控实现的，在腭突生长、上抬和融合中任何
（源自美国人口普查局,/ipc/www/ibdnew.html,2001）
非综合征型唇腭裂患者同胞和子代再发风险高于正
常人群，发病原因与家族性遗传因素相关。其发病
受到多基因的调控，并受到环境因素的显著影响， 属多基因遗传易感性疾病。
华西口腔唇腭裂外科
目前对唇腭裂发病机制的研究主要集中在以
参考文献（二）
4. Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM. Syndromes of the head and neck. Oxford: Oxford University Press, 2001 5. Murray JC. Gene/environment causes of cleft lip and/or palate[J]. Clin. Genet. 2002,61:248-56. 6. Murray JC. and Schutte BC. Cleft palate: players, pathways, and pursuits[J]. J. Clin. Invest., June 15, 2004; 113(12): 1676-1678.
环境暴露等外源性因素可干扰Fgf10/Fgfr2b/Shh信号
通路对腭胚突生长的调控而引起腭裂。
石冰等在对地塞米松诱导腭裂小鼠模型 中发现，地塞米松和Vit B12影响腭胚突 Fgf10/Fgfr2b/Shh的表达，进而影响腭 突细胞增殖而引发腭裂。
叶酸拮抗MTHFR基因沉默对腭间充质细胞增殖影响 MTHFR 基因是一个重要的先天性唇腭裂候 选基因。石冰等应用RNA 干扰技术研究发现 叶酸可拮抗MTHFR 基因功能下调对腭胚突 细胞增殖的影响而预防腭裂的发生。
母亲妊娠前后补充叶酸可降低神经管畸形的发 生。叶酸对唇腭裂的保护效应尚存在争议。有
研究表明妊娠前后摄入叶酸或多种维生素可降
低唇腭裂的发生，也有研究未能证实这一点。
母亲患病史
数种其他的疾病如恐慌症、流感、普通 感冒、口面疱疹、胃肠炎、鼻窦炎、支 气管炎以及心绞痛在妊娠期发作，可增 加子女患唇腭裂和单纯腭裂的风险。
Luca Scapoli-意大利（219 个三人核心家庭）Am J Hum. Genet.2005, 76:180– 183 Jugessur-挪威(123个三人 核心家庭) Terri H. Beaty-美国（146 个三人核心家庭）Genet Med，2007, 9:219–227
rs4844880 rs2013162 rs2235371 rs599021 rs2073485 rs2235373 rs861019 rs3749123 rs6757845 rs1139
小 结
虽然唇腭裂的确切发病机制尚不明确，但
遗传流行病学研究开始为解释其病因提供 了新的线索。结合发育生物学方法和技术， 最终可望揭示唇腭裂的发病机制。
复习思考题
1. 如何鉴别综合征性和非综合征性唇腭裂？ 2. 哪些风险因素与唇腭裂的发病有关？ 3. 哪些基因与唇腭裂发病相关？ 4. 唇腭裂可以预防吗？