放大的根本目的是在工业化装置上实现小试研究的收 率和质量，但实际中常常达不到理想的程度。 “放大效应” 实验室装置与工业化设备的区别。
一、温度梯度、浓度梯度不同 反应过程中的温度效应与浓度效应影响反应的选 择性。 宏观状态上小试研究与工业化没有区别，温度控 制和加料方式相同。 微观状态上，在局部、在温度、浓度上的差异有 时很大，这种差异就是放大效应。这种差异是出现在 局部的、关键点上的。 工业化放大，就是关注并解决关键点上的工业化 与小试研究的差异。
1、吸热反应的温度控制 吸热反应必须有外加热源，外加热源的温度就直接影 响了壁温，反应体系的“过热”就在于壁温。 控制“过热”的惟一方法就是控制夹套的加热介质。
例1：杂环化合物环合反应的工业化放大
环合反应为吸热反应，180℃反应6h，小试收率 60~65%。
工业化过程中不同温度下的环合反应收率 批号 反应温度（℃） 油浴温度（℃） 收率（%） 1 180 230 43 2 180 210 58 3 180 200 66 4 180 190 75
四、温度指示的偏差不同
小试过程中温度计显示灵敏且接近反应液真实的瞬 时温度。 工业化过程中反应釜中的反应液一般需要经过温度 计套管再经导热油，最后才加热温度计，这样的传导过 程导致温度计所示温度比实际温度滞后且升降幅度减小。
反应釜内的实际温度与指示温度
第二节 反应过程的影响因素
一、混合状态的影响 1、简单反应与复杂反应 简单反应不存在副反应，也就不不存在温度效应和浓度 效应，因而不存在放大效应的影响。加料方式、温度高低、 混合方式和状态都没有影响。 对于平衡移动的热力学控制的化学反应，可视为简单反 应。
第三节
小试至中式的过程及要求
一个项目从理论到车间产品，这个过程就是项目研发 的过程，包括小试到中试放大全过程 一、文献 项目开始首先是要大量的相关文献搜索。从文献报道 中找你要的信息，路线情况、原料供应情况、专利情况、 杂质情况、晶型情况等等。清楚之后就要对所获得的信息 进行筛选，选择既合理又不侵犯专利等等集诸多好处于一 身的工艺路线了。
2、非均相反应和均相反应 非均相反应过程中反应往往发生在相界面上，扩散是反 应的控制步骤，剧烈搅拌可加速反应。 工业化过程中的搅拌器一般是推进式、涡轮式或布式搅 拌，同时反应釜内加装挡板以增加混合效果。 均相反应中各因素的影响区别较大。
3、吸热反应和放热反应 吸热反应不会因混合不好造成局部温度过高，温度梯 度容易控制，同时此时浓度效应也不显著，可较慢的搅拌。 放热反应则较复杂。 4、扩散控制与动力学控制 复杂、均相、放热反应的扩散控制过程，要求搅拌越 剧烈越好。 动力学控制过程，反应速度较慢，温度梯度、浓度梯 度对选择性的影响不大，对搅拌速度的要求不高。
第六章 有机合成反应的工业化 放大
有机合成反应多是在釜式反应器中进行的，反应器的放 大方法有：几何放大法、形状模拟法、逐级放大法、数学模 拟法等。 几何放大法和形状模拟法没有理论上的依据，逐级放大 法是逐步探索经验的过程，数学模拟法理论上最为科学、最 理论化，但却很难做到。
第一节 釜氏反应器的放大效应
二、原料清单 根据自己合成路线所需要的原料列个清单。 合成路线确定了也就基本上确定了所要使用的原料 了，在使用之前一定要先了解原料的理化性质，好好的查 查MSDS了，尤其是其化学反应性质和衍生物性质、本身的 生理毒性、毒害防护和应急处理措施等。 拿到东西就盲目实验，看也不看，想也不想，这样容 易出现意外。几乎所有公司实验室都出过事故的，小到冲 料，大到中毒起火爆炸，重大到人员伤亡。
依据平时积累的理论基础知识，先自己根据搜集的信息 判断目标化合物该怎么拆解，有哪些拆解方式，找准它，选 用它。 较多的时候是选择快要过期的专利路线，这样既能把规 避专利保护做到最好，又能不费太多心思在路线上，例如目 前国内做化学合成原料药仿制研发的大多数运用此法。 当搜集的有效信息很少的情况下就必须充分利用周围的 资源，集思广益，大家共同制定一条路线，参考类似反应的 文献和根据自己确定的路线，充分考虑可能发生的副反应， 同时要把杂质情况也大致的排一下。
3、同一种原料用于不同的目的有不同的指标 如：氯苯 用于合成对溴氯苯，以二氯苯的含量为主要控制指 标，铁离子则无需控制。 用于光氯化反应时并不严格限制二氯苯的含量，而对 铁离子则需严格控制。
4、同样的原料在不同材质、不同设备中生产的中间体有 差异 如：在不锈钢反应釜中和在搪玻璃反应釜中制备的 中间体可能存在较大差异，虽然GC或HPLC的分析谱图 完全一致，但其中的金属离子含量可能相差较大。有暑 时侯这种微小的差异对后续反应过程的影响就很大。
关键点的选择主要是温度梯度与浓度梯度。
小试与工业化装置反应过程的差异
两者在B与B’点上无明显差异，温度均为T0，不存在放 大效应。 在A与A’点上的差异就大了，(T A’- T0 )＞＞（TA- T0 ）。 这就是相当于两者在不同的温度下进行反应，反应结 果当然不同。
二、换热比表面积与反应周期不同 工业化的反应过程中的反应周期一般长于小试，主要原 因是传热面积不足（因为容积越大，单位容积的表面积越 小，而传热速度与换热表面积成正比）。 工业化的反应过程中考虑到反应前后的预热、冷却、反 应时间等因素，反应周期将几倍甚至十几倍地高于小试。 对于平行副反应，反应周期的加长对选择性的影响不明 显，但对于连串副反应，反应周期的加长对选择性的影响则 是显著的。
（2）将滴液导流至搅拌直径最大处 搅拌直径最大处是反应釜内的流速最大处，也是混合 最佳处。
（3）减小液滴 减小液滴可实现更好的分布，滴入小液滴比滴入大 液滴更容易扩散这也是小试往往好于工业化装置和工业 化装置有放大效应的原因之一。 因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加物料 的方式，可取得比小试更好的收率和质量。
三、小试工艺研究 在操作空间和仪器足够使用的情况下尽量每天平行的 多开几个实验，至少是一组两个，有可比性和代表性，可 以同时做几个不同的方案，结果也具有代表性，还可以节 省项目开发时间。 需要进行后处理的在投料之前和处理时所用到的仪器 和瓶子必须进行详细的标签编号，连使用的后处理器具也 需要如此，以免造成混淆和交叉污染做。
N aO R
X Y Y X
N aO R
OR Y
Y为吸电子基因。反应在-10℃下醇钠滴入到反应液 中，放大时有较高的连串副反应产物二取代物生成。 原因：因烷氧基是供电子基因，较高温度时才有利于生成 二取代物，反应过热是副反应发生的原因。 改进：（1）醇钠溶液冷却到-10℃再滴加。 （2）醇钠溶液喷雾方式滴入。
分析测试某些控制指标一般较快也较为简单，但有 时不是所有的指标都能测出的，甚至有些是影响合成工 艺的重要因素。 对原料或中间体，实验都是验证的最好办法。 在工业化放大开始时，最好分析测试和实验验证同 时使用，便于出现异常问题时可以及时、准确地找到问 题点。而在一切正常后，原料或中间体的可用性评价尽 可能只用分析测试方法。
N N H S O4ຫໍສະໝຸດ O HH2
O
C u
R R
重氮化反应时重氮盐的浓度必须低（滴加），产 物酚的浓度必须低（边生成边共沸蒸出）。放大时收 率低，焦油生成多。 原因：重氮盐的滴液管在反应釜较长、较粗、流速较 慢，未滴入反应液前已经被蒸汽预热分解。 改进：滴液管改细、改短，提高流速。
二卤代烃的醇解：
X OR OR
原料的检测： 开始研发阶段的很多原料都没有检测方法，这是研发 过程中经常碰到的情况。一般如果没有相关的检测方法的 时候就让供应商提供他们的检测方法和检测报告，回来根 据供应商的方法自己再测一遍。 配合检测部门开发检测方法。
原料的检测不只是涉及纯度，涉及其它的相关专业知 识。 1、原料是否可用常常不取决于纯度，而是取决于原料中 的杂质含量。 如甲灭酸的合成：
（4）降低滴液温度以减小局部过热 较低的滴液温度能吸收一部分反应散热而减轻反应局部 过热。 滴液的温度不高于反应温度，对于放热反应的局部过热 是非常重要的措施。
（5）反应温度实行低限控制 对于一个具体的反应，一般有一个较佳的温度控制范围。 实行低限控制就是将反应温度控制在温度低限，这可以在相 当程度上避免“过热”。 如反应温度-70~-60℃，滴液点温度高于反应主体温度 10℃。反应主体温度控制 在-70℃，则滴液点温度高于反应 主体温度10℃，也是-60℃，处于最佳温度范围内 。
搅拌速度的选择：
S：剧烈搅拌
W：慢速搅拌
非均相反应和强放热反应对搅拌速度的要求较高， 而其它反应过程则要求不高。 一般来说，搅拌剧烈没有坏处，只是增加了能耗。
二、局部过热和局部过浓问题的解决（消除梯度） 局部的浓度过高导致不能满足浓度效应的要求及局 部的反应放热而造成温度过热而不能满足温度效应的要 求，是工业化放大过程中影响收率和质量的最显著因素。 对于局部的温度梯度、浓度梯度的解决是工艺放大 的关键。
一金属有机物的合成与反应：
X
n-BuLi
X
HCOOCH3
X
Li X X X
CHO
X是化学性质稳定的吸电子基因。该反应有两次 滴加反应，均是在-70 ~ -60℃，放大时收率较低。 原因：滴液处温度过热所致。 改进：（1）滴液稀释一倍。 （2）强化搅拌。 （3）降低反应温度至-70℃。
重氮盐水解合成酚：
（6）增加滴液中的溶剂量，增加热容，减少局部升温 滴液A组分稀释一倍，如对A组分是一级反应的话，则在 滴液点处的反应速度也将减小一倍。同时溶剂增加一倍，则 滴液点处的热容也增加一倍，这样理论上滴液点处的温度升 高应为稀释前的1/4，因而减小了”过热“的可能和程度。
例：4-羟基香豆素的工业化放大
O O Cl OCOCH3 O O O
例3：甲灭酸的工业化放大
COOH
Cat 110℃
NH2
COOH
Cl
N H
加热介质为蒸汽，收率较低。 原因：蒸汽是0.4MPa，温度约是150℃，壁温过高。 改进：控制蒸汽的压力≤0.1MPa。