17.6.2 口服定位释药系统
口服定位释药系统指利用制剂的物理化学性质 以及胃肠道局部pH值、酶、制剂在胃肠道的转 运机制等生理学特征，制备的能使药物于胃肠 道的特定部位释放的给药系统。 目的:改善药物在胃肠道的吸收,避免在胃肠生 理环境下失活;提高疗效,减少剂量,降低副作用; 改善缓释,控释制剂中药物的吸收. 胃定位,小肠定位,结肠定位释药系统.
第17章
17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6
缓释、控释制剂
概述 缓释、控释制剂的释药原理和方法 缓释、控释制剂的设计 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 缓释、控释制剂体内、体外评价 口服定时和定位释药系统
17.1 概述
17.1.1 缓释、控释制剂的定义
缓释制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放 药物以达到长效作用的制剂. 药物释放过程:一级速度释放 控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效 浓度范围的制剂. 药物释放过程:零级或接近零级速度释放.
（2）含水性孔道的膜（致孔剂） 这类药物制剂的释放接近零级速度过程

与恒定速度释放药物有关的因素： ①包衣膜中聚合物与致孔剂的比例 ②包衣膜的厚度 ③硬度
2．通过聚合物骨架扩散

在骨架型缓、控释制剂中，药物分散在 不溶性骨架材料中，药物释放速度取决 于药物在骨架材料中的扩散速度 Q=kt ½

X一和Y+为体液中的离子，交换后，游离 的药物从树脂中扩散出来
17.3 缓释、控释制剂的设计
17.3.1 影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1．药物的理化性质 （1）水溶性:源自解度小于0.01mg/ml的难溶性 药物，一般不宜制备成缓释、控释制剂。 （2）油水分配系数和分子大小 （3）稳定性
（4）药物的蛋白结合 （5）剂量大小：一般0.5～1.0g的单个剂量 是口服制剂的最大剂量 2．药理学性质
17.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺

17.4.1 骨架型缓释、控释制剂
1、亲水性凝胶骨架片 一种为将高分子骨架材料加入适量的稀释剂 如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压片； 另一种是将高分子骨架材料加入适量的稀释 剂如乳糖，制颗粒，再加入药物压片。 不加粘合剂制颗粒，也可采用粉末直接压片 法。
17.5.2 体内评价

生物利用度和生物等效性试验
1,生物利用度是指剂型中的药物吸收进入 人体血液循环的速度和程度. 2,生物等效性是指一种药物的不同制剂在 相同实验条件下,给以相同的剂量,其吸收 速度和程度没有明显差异.
17.5.3 体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外 释放曲线之间对应的各个时间点回 归，得到直线回归的相关系数符合 要求，即可认为具有相关性。 1．体内-体外相关性的建立 2．体内-体外相关性检验

1．胃定位释药系统
主要是口服胃滞留给药系统. 易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶 解的药物，在小肠上部吸收率高的药物 （如VB2）和治疗胃、十二指肠溃疡等 疾病的药物适宜制成此类制剂。 ①胃内漂浮型；②胃内膨胀型；③胃壁 粘附型。

2．口服小肠释药系统
在胃内保持完整,进入小肠后,按

17.1.2 缓释、控释制剂的特点
（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以 减少服药次数。 （2）维持平稳的血药浓度，避免或减小峰谷现象 （3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最 大药效。 （4）可减少药物对胃肠道的刺激性。 缺点:剂量调节的灵活性降低,不能灵活调节给药 方案.
17.1.3 缓释、控释制剂的类型

17.6 口服定时和定位释药系统
17.6.1 口服定时释药系统


口服定时给药系统：又称智能给药系统， 根据人体的一些生理功能具有生物节律变 化特点，按照生理和治疗的需要而定时定 量释药的一种新型给药系统。 根据疾病发作的时间规律及药物的特性 来设计不同的给药时间和剂量方案,选用 合适的剂型,从而降低药物的毒副作用,达 到最佳疗效

17.2.4 渗透压原理
均匀恒速地释放药物. 含药片芯+半渗透膜壳. 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定 于膜的渗透性能和片芯的渗透压. 零级速率释放药物:膜内药物维持 饱和溶液状态时,释药速度恒定,以 零级速率释放药物.

17.2.5 离子交换作用
树脂+－药物一 + X－ → 树脂+—X— + 药 物— 树脂—－药物+ + Y+ → 树脂——Y+ + 药物+

17.4.2 膜控型缓释、控释制剂
膜控型缓控释制剂是指通过包衣膜来 控制和调节药物释放速率和行为的一 类释药系统。 膜控功能的包衣材料，即醋酸纤维素、 乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物。 膜控型缓控释制剂有微孔膜包衣片、 膜控释小片、膜控释微丸和肠溶膜控 释片等多种类型。

17.4.3 渗透泵型控释制剂
（2）时控型OCDDS：利用控制释放技术 使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠 开始释放，达到结肠定位给药的目的。 此类OCDDS由药物贮库和外面包衣层或 控制塞组成，包衣或控制塞可在一定时 间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从贮库 内芯中迅速释放而发挥疗效
（3）酶解型OCDDS：利用含偶氮键的前 药（如柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪等）、 用偶氮聚合物（如2-羟乙基甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的共 聚物）或糖苷聚合物（果胶、瓜尔胶、 α-淀粉、壳聚糖等）包衣或制成的骨架 可被结肠细菌产生的酶降解而达到结肠 定位释药。
设计要求释放药物,达到速释和缓 释目的. 主要是包肠溶衣的释药系统.
3．口服结肠定位释药系统
药物口服后避免在胃,十二指肠,空肠和回 肠前端释放药物,运送到回盲肠部后释放 药物而发挥局部和全身治疗作用的一种 给药系统. 优点:提高结肠局部药物浓度,提高疗效;避 免首过效应;有利于多肽,蛋白质类的吸收; 延长固体制剂的转运时间.
基本要求
（1）熟悉缓释、控释制剂释药原理和方法 （2）熟悉缓释、控释制剂的设计 （3）熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法 （4）了解口服定时释药系统概念与特点 （5）了解口服定位释药系统分类
2、溶蚀性骨架片
溶蚀性骨架片是以惰性蜡质、脂肪酸 及酯类等骨架材料，与药物一起制成 的片剂。 制备方法 ：①凝固法 ，②水分散法 ， ③热混合法

3、不溶性骨架片

不溶性骨架片常用不溶于水 或水溶性极小的高分子聚合 物、无毒塑料等微骨架材料 来制备。
4、骨架型微丸
5、胃内漂浮型滞留片
不崩解的亲水性凝胶骨架片 该制剂口服接触胃液后，表面水化形 成凝胶，体积膨胀，比重减小而能漂 浮于胃液上。 胃内滞留片(胃内漂浮片)系指一类能滞 留于胃液中,延长药物在消化道内的释 放时间,改善药物吸收的片剂.
k：释放速率常数，即药物的释放量与t1/2成正比
膜控型缓释,控释制剂可获得零级释药. 骨架型结构药物不呈零级释放.

利用扩散原理达到缓控释作用的方法:
1)包衣 2)制成微囊 3)制成不溶性骨架片剂 4)增加粘度以减少扩散速度 5)制成乳剂
17.2.3 溶蚀与扩散、溶出结合

释药系统不可能只存在单一的溶出或扩 散机制 某些骨架系统,不仅药物可从骨架中扩 散出来,而且骨架本身也处于溶蚀的过 程.材料的生物溶蚀性能不会最后形成 空骨架.

OCDDS类型:
（1）pH敏感型OCDDS ; （2）时控型OCDDS ; （3）酶解型OCDDS ; （4）压力控制型OCDDS .
（1）pH敏感型OCDDS：利用在结肠较高pH值 环境下溶解的pH敏感的高分子聚合物包衣制成 结肠迟释制剂，使药物在结肠部位释放而发挥 疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其 pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因 此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠 定位释药的效果。常用的包衣材料为Eudragit S100或L100、醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸 -壳聚糖、半合成琥珀酸-壳聚糖等。

17.2.1 溶出原理
dC/dt = k S ( Cs – C ) 溶解度下降、表面积减小→溶出速度下 降降→药物缓慢释放→ 长效作用. 方法: （1）制成溶解度小的盐或酯 （2）与高分子化合物生成难溶性盐 ; （3）控制粒子大小 .
17.2.2 扩散原理
1．通过包衣膜扩散
（1）水不溶性膜
3．药动学性质
（1）生物半衰期 一般情况下，半衰期<1h的药物 ,半衰期 长的药物（t1/2>24 h），不适宜制成缓 控释制剂 . （2）体内吸收 （3）组织分布 （4）药物代谢
4．生理学特征
胃肠排空 肠蠕动 粘膜表面积 有效吸收部位 特殊吸收部位 食物的性质和量等生理因素

17.3.2 缓释、控释制剂的设计
1,药物的选择:
最适半衰期:2-8小时. 半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药, 抗生素类不宜制成缓控释制剂.

2,设计要求:
生物利用度 80-120%(相对生物利用度) 峰浓度与谷浓度之比 小于普通制剂

3．缓控释制剂的辅料





缓控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂控制药物的释放速度。 阻滞方式:骨架型,包衣膜型,增粘作用等。 骨架型阻滞材料:溶蚀性,亲水性凝胶,不 溶性骨架材料.如蜡类,MC,EC等 包衣膜阻滞材料:不溶性高分子,肠溶性 高分子材料.如EC,CAP等. 增稠剂:明胶,PVP,CMC等.
由药物,半透膜材料,渗透压活性物质和推 动剂等组成. 半透膜材料:醋酸纤维素、乙基纤维素、 丙酸纤维素等 渗透压促进剂:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖 推动剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯

17.5 缓释、控释制剂体内、体外评价