• 2005年3月31日，美国FDA 批准百时美施 贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司了恩替 卡韦（entecavir）．
• 现有乙肝抗病毒药物中，核苷类药物初治 患者4年的耐药发生率分别为： 拉米夫定 71%， 阿德福韦 18%， 恩替卡韦<1%。
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
干扰素
• 1990年美国FDA正式批准干扰素α-2b（商 品名：甘乐能）治疗慢性乙型肝炎．
• 1991年美国FDA正式批准干扰素α-2b（商 品名：甘乐能）治疗慢性丙型肝炎．
• 1998年FDA批准干扰素α-2b（商品名：甘 乐能）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎， 成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案．
拉米夫定
关。干扰素α治疗慢性乙肝，只是抑制HBV复制，而不是清
除HBV。 组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，
用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙型肝炎。
核苷类似物
• 阿德福韦酯是最新FDA批准用于乙肝临床新药，简介如
下： 一、作用机制
阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药， 其分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在 体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺 苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具 有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：(1)竞争脱氧腺苷三 磷酸底物；(2)终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对 HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多 聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L 和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。
毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节 作用是通过增强细胞膜上HLA（人类白细胞抗原）的表达， 使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)易于识别和杀伤HBV感染的靶 细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、CTL、K细胞和
巨噬细胞等的免疫活性，可以杀伤肝炎病毒感染靶细胞， 使HBV得取消除。
•
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有
乙肝的综合治疗
抗病毒治疗 免疫调节治疗 “保肝”治疗 中医药治疗 基础治疗及心理治疗 基因治疗
抗病毒药物种类
目前尚无一种能迅速、直接杀死清除乙肝病毒的药物， 最好的抗病毒药物疗效也仅能达到50％左右。
目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗 病毒药物主要有两大类： 干扰素：如赛若金（重组人α-1b干扰素）、 进口及国产α- 2a，α-2b干扰素等。 核苷类似物：拉米夫定、泛昔洛韦等。
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
N Engl J Med 359:1486, October 2, 2008
Serological signs of emergence of a drug-resistant mutant
Alan Kay, Fabien Zoulim. Virus Research 127 (2007) 164–176
HBV polymerase drug-resistant mutants
Alan Kay, Fabien Zoulim. Virus Research 127 (2007) 164–176
HBV治疗性疫苗
• 目前有三大类： 1、乙肝病毒前S与S片段多肽治疗性疫苗； 2、细胞毒淋巴细胞表位多肽治疗性疫苗； 3、DNA疫苗。
干扰素类
• (一)干扰素(Interferons)? 干扰素有α、β、γ一种，分别由白细胞、成纤维细胞和
免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活 性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰α素。是目前国内、 外公认治病毒性肝炎有效的药物。
• 干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素 受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶 (2′5′AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻碍病
【别名】贺普丁, 拉米夫定 【外文名】Lamivudine， Heptodin
贺维力(阿德福韦酯Hepsera)
• 葛兰素史克公司出品的最新抗乙肝 病毒新药 （贺维力 片剂）
• 制造商 葛兰素史
• 性状 本品为类白色片
恩替卡韦
• 是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒 复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由BristolMyers Squibb 公司研究开发, 用于治疗乙型 肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷 类似物更有效。动物模型和人体临床研究 结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝 炎病毒复制,降低血清病毒DNA 水平的作用, 对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效, 且未 见明显的不良反应和线粒体毒性。
• 1、干扰素类，使用最早，最有经验的药物，但目 前仍然不断有新品种推出，如长效干扰素等，
• 2、核苷类似物，目前最流行，已经有两个品种通 过FDA，仍然不断有很多品种在做2/3期临床试验。
• 3、胸腺肽类药物，尽管有争议，结果十分不一致， 也请大家谈谈体会。
• 4、其它手段：RNAi，反译寡核苷酸，治疗性疫 苗，细胞因子，小分子特异HBV抑制剂等。
• 一些正在研究中化学药物： Ldt：与乙型肝炎其它已批准或正在研究的 药物不同，telbivudine是天然胸腺嘧啶脱氧 核苷镜像形式未修饰的L-核苷，只能是乙型 肝炎的聚合物才能识别LdT，人类细胞的聚
合物则不能，这可以防止它抑制人类正常 细胞的复制。
• 恩替卡韦是一种2 '-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极 强的选择性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1～0.5mg的剂 量即能有效抑制病毒复制；它也对YMDD变异引起的拉米 夫定耐药有效。 Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治疗48周的受 试者，61%达到血清HBV DNA检测不出的水平， 50%HBeAg消失，23%获得e抗原－eቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ体血清转换。其 耐药变异的发生率(治疗1年)大约为6%。但其治疗慢性乙 肝的作用有可能因与拉米夫定有交叉耐药而受到限制。
Approved treatments for chronic hepatitis B
• Standard interferon(IFN), • Pegylated IFN, • Lamivudine (LAM)-拉米夫定, • Adefovir dipivoxil (ADV)-阿德福韦, • Entecavir (ETV)-恩替卡韦, • Telbivudine(LdT)