其他不良反应
● 横纹肌溶解 ● 肝脏脂肪变性
为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性
为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性
药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应: 1.引起死亡; 2.致癌、致畸、致出生缺陷; 3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残; 4.对器官功能产生永久损伤; 5.导致住院或住院时间延长。
CK 升高
● 在替比夫定注册研究中，CK为3~4级（即CK>正 常上限7倍）的患者比例显著升高，为12.9%1。
● 在替比夫定治疗的680名慢乙肝患者中， 16例 （2.4%）因出现肌病而终止治疗，出现在替比 夫定治疗300天后2。
1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 2. Brown et al Hepatology 2007;46(No4 Suppl1):655A (abst 940)
● 但与人类的相关性尚不清楚1 。
1. FDA Antiviral Drug Advisory Committee Recommends Unanymously to Approve Entecavir for Hepatitis B. /
2. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95
由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究 引起对OAV治疗安全性的再思考
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• QUASH 研究终止 • 克拉夫定从韩国撤药
Jung Im Seok, et al. Hepatology 210059; 49: 2080-2086.
肾毒性
●剂量依赖性毒性： ➢常见于高剂量ADV ，在>30mg/d治疗时，肾 毒性的发生率为22%~50%，用药4~12个月 后出现血清肌酐水平↑、血磷水平↓。 ➢10mg/d的剂量是安全的，治疗5年其肾毒性的 发生率为3%~8% ➢肾毒性主要为近端肾小管损害。 ➢临床表现为Fanconi样肾小管性酸中毒。
➢ CK升高及肌病 ➢ 周围神经病 ➢ 肝脏脂肪变性 ➢ 高乳酸血症和乳酸酸中毒 ➢ 横纹肌溶解
Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95
所有核苷（酸）类似物均主要经肾脏代谢。 相关不良反应为肾毒性
为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性
慢性乙肝抗病毒治疗的终点：
HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：HBeAg转换 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：HBsAg消失
1. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-35 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 2008
9
3
1 Approved PI of ADV. 3-4 级CK升高 > 4 X ULN. 2 Approved PI of ETV. 3 Approved PI of Sebivo. 3-4. 级CK升高 > 7 X ULN.
4
周围神经病
● 替比夫定与PEGIFNα-2a联合治疗，17%发 生中重度周围神经病变1
❖ 在我国不合理用药占用药总数的11~26% ❖ 我国每年有5000多万人次住院，其中因药物
不良反应住院的有250多万，因此死亡者近20 万 ❖ 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细胞 突变等药源性疾病的发病率已达30%
WHO 2004
慢性乙肝的治疗目标
以持续的方式抑制病毒复制 延缓疾病向肝硬化和肝癌进展 延长患者生存期，改善生活质量1-3
● 如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。 如果确认有外周神经病变发生应立即停药2 。
1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95
致癌性
● 临床前期试验中发现，随着高剂量ETV给 药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高 于安慰剂组 。
● 在Sprague Dawley大鼠和CD-1小鼠中进行 的恩替卡韦致癌性研究中，均发现肿瘤发 病率升高1 。
核苷(酸)类似物治疗组中的CK升高
核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据
患者 （%）
肌酸激酶
阿德福韦酯的 临床试验1
恩替卡韦的 临床试验2
替比夫定的 临床试验3
ADV 安慰剂 ETV LAM LdT LAM
N=294 N=228 N=679 N=668 N=680 N=687
7
7
N.D. N.D.
乳酸酸中毒 无乳酸酸中毒 *
肝功能受损 MELD评分
≥20
患者人数/总
5/16
患者数 （31.25%）
（比例）
与胆红素、
+
INR和肌酐
<18 11/16 （68.75%）
—
相关否
•乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, p
1. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217
3. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.
长期疗效
长期安全性
为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性
● 线粒体毒性 ● 代谢途径
Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95
乳酸中毒
● 在肝功能受损的患者中，采用 ETV治疗时，可能会导致乳酸酸 中毒。
● 乳酸酸中毒发生在开始ETV治疗 后4～240天内。
● 对于病情较重的肝硬化患者（如 MELD 评分≥20 ），ETV治疗更 易发生酸中毒。