第三十章肾上腺皮质激素类药【重点难点】1.糖皮质激素类药物药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；2.糖皮质激素类药物的分类、体内过程用法及疗程；3.盐皮质激素、促皮质激素的临床应用。

肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是由肾上腺皮质分泌的具有甾体化学结构激素的总称。

根据其生理作用不同分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone, desoxycorticosterone），主要调节水、盐代谢；②糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带分泌，包括氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone），主要调节糖、蛋白质及脂肪的代谢；③性激素，由网状带所分泌，包括微量的雄激素、雌激素和孕激素。

肾上腺皮质激素类药物是指天然的和合成的具有肾上腺皮质激素活性的一类药物，临床常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素。

第一节糖皮质激素类药【分泌及调节】正常人糖皮质激素的分泌具有昼夜规律性，午夜0时血浆浓度最低，凌晨逐渐升高，上午8时为分泌高峰。

糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质正负反馈系统的调节控制，下丘脑合成促皮质激素释放激素(CRH)，作用于垂体合成并释放促皮质素（ACTH），ACTH作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素的合成与分泌（见图30-1）。

在应激状态下氢化可的松的分泌量可达正常的10倍左右。

糖皮质激素水平升高，可负反馈抑制CRH 和ACTH的分泌。

【体内过程】糖皮质激素脂溶性大，口服、注射均易吸收，吸收后主要在肝脏代谢，肾脏排泄。

口服氢化可的松或可的松，1-2小时达血药峰浓度，氢化可的松进入血浆后约90%与血浆蛋白结合，只有约10%呈游离型。

肝、肾疾病时，血浆蛋白含量减少，此时游离型药物增多，作用增强。

可的松和泼尼松需在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，故严重肝功能不良的患者宜选用氢化可的松或泼尼松龙。

按作用时间的长短，分为短效、中效、长效及外用类（表30-1）。

表30-1 常用糖皮质激素类药物作用比较类别药物水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松 1.0 1.0 1.0 20.00 90 8～12 可的松0.8 0.8 0.8 25.00 30 8～12中效泼尼松0.8 4.0 3.5 5.00 60 12～36 泼尼松龙0.8 4.0 4.0 5.00 200 12～36 甲泼尼龙0.5 5.0 5.0 4.00 180 12～36曲安西龙0 5.0 5.0 4.00 ＞200 12～36长效地塞米松0 20.0～30.0 30.0 0.75 100～300 36～54 倍他米松0 20.0～30.0 25.0～35.0 0.60 100～300 36～54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计【生理效应】1.糖代谢能升高血糖因而得名糖皮质激素。

其机制为：①能促进糖异生；②减慢葡萄糖分解，且有利于中间代谢产物再合成葡萄糖；③减少机体组织对葡萄糖的利用。

2.蛋白质代谢能促进多种组织如胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨组织等蛋白质分解，抑制蛋白质合成，使血清氨基酸含量及尿氮排出量增加，引起负氮平衡。

长期使用可出现肌肉萎缩、皮肤变薄、生长停滞、骨质疏松、淋巴组织萎缩等。

由于蛋白质合成受抑制，可使伤口愈合延缓。

3.脂代谢能促进脂肪分解，使大量游离脂肪酸进入肝组织被氧化分解，有利于糖异生作用。

长期大量应用，还能提高血中胆固醇含量，并能激活四肢皮下的脂酶，使四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布在面、上胸、颈、背、腹及和臀部，形成向心性肥胖和满月脸。

4.水盐代谢糖皮质激素具有盐皮质激素样作用，可留钠排钾，但作用较弱，长期大量使用时才较明显。

糖皮质激素还能减少小肠对钙的吸收，抑制肾小管对钙的重吸收，从而降低血钙，促进尿钙排出。

长期用药可引起低血钙，导致骨质疏松症。

【作用机制】糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、骨骼肌、肺、胸腺、淋巴组织、成纤维细胞、骨、脑、胃肠平滑肌等处。

糖皮质激素进入靶细胞后与立即胞浆特异性受体结合形成大分子激素受体复合物，复合物进入胞核后与染色体成分结合以改变基因表达，因而进一步影响转录和蛋白质合成导致一系列生理效应。

【药理作用】糖皮质激素每天用量超过生理剂量时，除影响物质代谢外，尚可出现下列药理作用。

1.抗炎作用糖皮质激素对各种原因（物理性、化学性、生物性、免疫性等）所致的炎症均有强大的非特异性抑制作用。

在炎症早期可抑制局部血管的扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出、白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；在炎症后期可抑制毛细血管新生、成纤维母细胞增生以及肉芽组织的形成等过程，从而防止炎性器官的粘连及疤痕形成。

但须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是机体组织修复的重要过程。

因此这种抗炎作用同时也降低了机体的防御功能，可能引起感染扩散，同时导致伤口愈合迟缓。

糖皮质激素抗炎作用机制主要与下列因素有关：（1）稳定生物膜：①稳定溶酶体膜，减少蛋白类水解酶释放，直接抑制组织细胞的降解，间接抑制炎性细胞的激活，从而减轻炎症过程。

②稳定肥大细胞膜，抑制组胺等致炎物质释放，抑制炎症反应及渗出。

（2）抑制前列腺素和白三烯类致炎物质的释放：通过抑制磷脂酶A2，使磷脂生成花生四烯酸减少，导致前列腺素和白三烯等致炎物质减少，从而抑制血管扩张、渗出和白细胞趋化等致炎作用。

（3）增加毛细血管张力，降低毛细血管通透性：糖皮质激素可抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT），使儿茶酚胺的降解减慢，故可增强其收缩血管作用。

此作用也可拮抗组胺、缓激肽及其它自身活性物质的扩血管作用，使局部充血减轻，白细胞和液体的渗出减少。

（4）抑制吞噬细胞功能：细胞损伤时，降解的蛋白质被吞噬细胞处理后，可形成抗原，引起一系列免疫反应。

糖皮质激素可抑制巨噬细胞的趋化性以及巨噬细胞移动抑制因子，因此可阻断免疫反应使炎性得到缓解。

（5）抑制肉芽组织形成：糖皮质激素对成纤维细胞的DNA合成和毛细血管增生有抑制作用，阻碍细胞分裂和增生，减少胶原的沉积，抑制肉芽组织形成。

2.抗免疫作用糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用，可干扰巨噬细胞吞噬和处理颗粒性抗原，阻碍淋巴母细胞的增值，加速致敏淋巴细胞的破坏。

不影响淋巴因子的合成，但能抑制淋巴因子所引起的炎性反应，故可抑制迟发型过敏反应和异体组织器官移植的排斥反应。

糖皮质激素小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成，抑制体液免疫。

糖皮质激素还可抑制过敏介质的产生，减轻过敏性症状。

但长期使用糖皮质激素由于抑制机体的免疫系统，可使机体抵抗力下降，易引起细菌扩散而致全身感染，故在细菌性感染时要加服抗生素。

3.抗内毒素作用糖皮质激素无抗菌抗病毒作用，对细菌外毒素的损害无保护作用，对细菌内毒素虽无直接中和作用，但可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少应激刺激所引起的缓激肽、前列腺素等的产生量，从而减轻对机体的损伤。

因为它能稳定溶酶体膜，减少致炎性物质及内源性致热原释放，且可作用于体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，对感染性中毒有良好的退热作用。

4.抗休克作用超大剂量的糖皮质激素可对抗各种严重休克，特别是中毒性休克。

这是它抗炎、抗免疫及抗内毒素作用的综合结果。

其主要作用机制：（1）抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态。

（2）稳定溶酶体膜，减少形成心肌抑制因子(MDF)形成，避免或减轻由心肌抑制因子引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩及单核-吞噬细胞吞噬功能降低等病理变化。

（3）降低血管对某些缩血管活性物质（如肾上腺素、去甲肾上腺素）的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环。

（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体造成的损伤。

5. 对血液和造血系统的影响糖皮质激素能刺激骨髓造血机能，增加血液中红细胞、血小板数目及血红蛋白、纤维蛋白含量，缩短凝血时间；中性粒细胞数目增多，但却抑制其游走、吞噬及消化功能；血中淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数目减少，原因是使淋巴组织退化、抑制淋巴细胞分裂以及细胞转移至肺、脾、肠等组织。

6.其他作用（1）中枢神经系统作用：可减少γ-氨基丁酸的浓度，提高中枢神经系统的兴奋性。

用药后患者出现欣快、激动、失眠等，儿童大剂量使用可引起惊厥或癫痫发作。

（2）对消化系统的影响：使刺激消化腺的分泌功能，使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，从而提高食欲，促进消化，但大剂量可诱发或加重溃疡。

（3）允许作用：糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，这种现象称为激素的允许作用。

例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。

【临床应用】1.严重感染主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、严重伤寒、流行性脑脊髓膜炎、结核性脑膜炎及败血症等。

糖皮质激素仅作辅助治疗，这是利用其抗炎、抗毒素、抗休克作用，迅速缓解严重症状，有助于病人渡过危险期。

但应用时必须合用有效而足量的抗菌药物，以免感染病灶扩散。

待急性症状缓解后，先停糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗菌药物。

对病毒感染，一般不宜使用，因为目前无有效的抗病毒药物；但对严重的病毒感染如严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎及麻疹等，为了迅速控制症状，防止并发症发生，现主张短期大量应用糖皮质激素，有缓解症状的作用。

对一般感染，不宜使用糖皮质激素，因用后可减低机体的防御功能，反使感染病灶扩散而恶化。

2.治疗炎症及防止某些炎症的后遗症人体重要器官发生炎症如结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎及烧伤等，早期使用糖皮质激素可减轻粘连及疤痕形成而引起的功能障碍；对眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用糖皮质激素有迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的作用。

3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应 (1)自身免疫性疾病与异常免疫有关，即在机体内形成自身抗体或针对自身组织的细胞免疫，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱，如风湿性及类风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、硬皮病、肾病综合征、自身免疫性贫血等，应用糖皮质激素可缓解症状，但不能根治，一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。

(2)过敏性疾病对于血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、严重输血反应、药物性皮炎、过敏性血小板减少性紫癜、顽固性荨麻疹、顽固性或严重支气管哮喘等，用其他药物治疗无效者，加用糖皮质激素可缓解症状达到治疗效果。