局部麻醉药的作用强弱、作用时间的长短是由局部麻醉药的化学结构所决定的。既决定 于局部麻醉药的电离度、脂水分配系数以及对受体的相互作用等。
局部麻醉药类型很多，难以用化学结构式表示它们的基本结构。下面的结构骨架概括了 大部分局部麻醉药。可将此骨架分为三个部分：亲脂部分、中间部分和亲水部分。亲脂部分 和亲水部分必须保持一定的平衡，化合物才能产生良好的局部麻醉作用。
（一）、可卡因的发现及结构改造： 南美洲古柯树叶中提取出来的可卡因 Cocaine 于 1884 年正式用于临床，但因其毒性较大、有成瘾性、水溶液不稳定、消毒时易水解失效且来 源有限，故对其进行结构改变，企图寻找结构更简单、局部麻醉作用更强、毒性更低的合成
代用品。经过结构简化工作，获得了局部麻醉作用优良的普鲁卡因。主要过程如下（化合物
CH3
CH3
CH3
CH3
NO2
NH2
NHOCCH2Cl
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
. NHOCCH2N(C2H5)2 HCl
CH3
CH3 NHOCCH2N(C2H5)2
CH3
四、其他类别局部麻醉药
氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类（奎尼卡因）、氨基甲酸酯和脒类（地哌冬和非那卡因） 以及其他类等。
五、局部麻醉药的构效关系
第三章 麻醉药
3.1 学习要求
掌握局部麻醉药普鲁卡因的开发背景及结构修饰；掌握局部麻醉药典型药物普鲁卡因与 利多卡因的化学结构式、化学名称、主要临床用途；典型局部麻醉药普鲁卡因及利多卡因合 成方法剖析；掌握先导化合物概念；
熟悉麻醉用药的分类； 熟悉各类别药物的结构特点以及临床作用特点； 了解先导化合物的结构修饰和优化策略和方法
代表药物：盐酸利多卡因
CH3
. . NHOCCH2N(C2H5)2 HCl H2O
CH3
1、化学名称：N-(2,6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物 2、主要临床用途：（1）局部麻醉（浸润、表面、传导及硬膜外麻醉）；
（2）抗心率失常（室性心动过速） 3、合成路线如下图，过程包括硝化、还原、酰化、缩合（胺化）和成盐：
结构式见下图）：
1、对可卡因进行部分水解和完全水解，水解产物均无局部麻醉作用； 2、以其它羧酸代替可卡因结构中的苯甲酸所形成的酯麻醉作用降低或完全消失； 3、发现从爪哇古柯树叶中分离到的托哌可卡因 Tropacocaine 的结构中不存在羧酸甲酯基，同
样具有较强的局部在其局部麻醉作用中起重要作用）；
3.2 习题解答（部分习题解答思路及答案）
一、选择题：
题序
1
2
答案
ABE
DE
二和三、作答时参见前章提示。
四、判断题：
题序
1
2
答案
×
×
3
4
5
D
BCE
B
3
4
5
√
×
×
4、可卡因结构中 N 原子上的甲基对生理活性无明显影响； 5、发现两个六氢吡啶衍生物 α-优卡因（α-Eucaine）和 β-优卡因（β-Eucaine），它们均与可卡
因有类似的局部麻醉作用，而且其水溶液较稳定，不因煮沸而水解，毒性亦低（这说明
能产生局部麻醉作用的化合物并不一定要具有四氢吡咯与六氢吡啶的骈合环——爱康 宁）；
许多对-氨基苯甲酸酯的化合物。 1、在普鲁卡因苯环上再增加其它取代基时，所得化合物局部麻醉作用增强； 2、苯环上氨基氢以烃基取代后所得的化合物局部麻醉作用增强； 3、改变侧链氨基上的取代基或歧化侧链中的次烃基后所得化合物中有些局部麻醉作用增强； 4、羧酸酯结构中的 O 原子若以其电子等排体 S 置换后，脂溶性增大，显效快。
二、芳酸酯类局部麻醉药
包括普鲁卡因及其结构类似物，如丁卡因和氯普鲁卡因等。 盐酸普鲁卡因
H2N
. COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
1、化学名称：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐； 2、临床用途：局部麻醉（浸润、阻断、脊椎麻醉）； 3、盐酸普鲁卡因的合成路线如下，过程包括硝化、氧化、酯化、还原和成盐：
3.2 内容简述
目前临床上常用的麻醉用药包括全身麻醉药（全麻药）、局部麻醉药（局麻药）和麻醉辅 助用药——肌肉松弛药，本章以局部麻醉药为重点。
3.2.1 局部麻醉药（local anesthetics）
局部麻醉药简称局麻药，作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感 觉消失。临床上，理想的局麻药应该具备的特点：1）、麻醉作用强，吸收快；2）、无明显 毒性，安全范围大，对神经组织及其他组织无刺激性和局部毒性；3）、能透过粘膜并在组织 中扩散，穿透神经组织的能力强；4）、性质稳定，可制成水溶液等。 一、局部麻醉药的发现和发展
3.2 本章知识点
1、麻醉药物的分类； 2、局部麻醉药普鲁卡因的开发背景及结构修饰； 3、典型药物普鲁卡因与利多卡因的化学结构式、化学名称、主要临床用途； 4、典型局部麻醉药普鲁卡因及利多卡因合成方法剖析； 5、局部麻醉药的构效关系； 6、先导化合物的概念及其结构修饰和优化策略与方法；
3.2 习题
一、选择题： 1、与盐酸利多卡因相符的叙述为 A、局部麻醉作用强于盐酸普鲁卡因，作用时间亦长 B、酰胺类局部麻醉药 C、分子结构中含酰胺键，易水解 D、结构中含有对-氨基苯氨基
三、酰胺类局部麻醉药
由于麻醉作用的生物碱 isogramine 的发现，导致了酰胺类局部麻醉药利多卡因（lidocaine） 的合成，利多卡因可看作为 isogramine 的开链类似物或生物电子等排类似物。
N CH3
N H
CH3
isogramine
CH3 H N O CH3
CH3 N
CH3
lidocaine
E、具有抗心律失常作用
2、下列结构类型不属于局麻药的是
A、氨基醚类
B、酰胺类
C、氨基酮类
D、丁酰苯类
E、苯二氮卓类
3、盐酸普鲁卡因的临床用途为
A、全身麻醉 B、抗消化性溃疡 C、抗肿瘤 D、局部麻醉
E、降血脂
4、局部麻醉药的基本分子骨架包括
A、取代芳环部分
B、亲水部分
C、亲脂部分
D、氨基部分
E、中间连接部分
5、普鲁卡因是由下列哪个化合物经结构改造和修饰而来的
A、吗啡
B、可卡因
C、秋水仙碱
D、阿托品
二、写出下列药物的化学结构式、化学名称以及主要临床用途：
1、普鲁卡因 三、简答题：
2、利多卡因
1、何谓先导化合物？举例说明其在新药研究与开发中的应用。 2、盐酸利多卡因的局部麻醉作用强于盐酸普鲁卡因，局部麻醉作用时间长于盐酸普鲁卡 因，试解释原因。 3、简述局部麻醉药构效关系的主要内容。 4、丁卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、辛可卡因等药物的设计思想。
四、判断题：
1、盐酸普鲁卡因的局部麻醉作用强于盐酸利多卡因。 2、麻醉药包括酯型麻醉药和酰苯胺类麻醉药。 3、局部麻醉药的先导化合物为可卡因。 4、利多卡因属于酯型局部麻醉药。 5、局部麻醉药通过作用于中枢神经系统并可逆性地抑制其作用， 从而使整个机体的意识、感觉和反射消失。
（） （） （） （）
（）
CH3 N
OCPh H
O Tropacocaine
CH3
HN H3C
N
COOCH3 H3C H3C
OCPh H
O
Cocaine
CH3 α-Eucaine
HN H3C
OOCPh H3C
H
COOCH3
CH3 β-Eucaine
OOCPh H
（二）、普鲁卡因的结构修饰
普鲁卡因局部麻醉作用还不够强，也不稳定，易于水解，因此对其进行结构修饰合成了
O
C2H5
H2N
C CH2CH2 N
C2H5
亲脂部分
中间部分
亲水部分
（一）亲脂部分 1、为芳烃基及其电子等排体，必须有一定的亲脂性， 其中苯的衍生物作用最好；其它
电子等排体取代时作用强度顺序如下：
> N H
>
S
>
O
2、苯环或其它芳环上可带不同的取代基，引入推电子取代基时局部麻醉作用增强； （二）中间部分 由酯基或其电子等排体和一个次烃基组成。
H3C
H3C
NO2
HOOC
NO2
HOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
. COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
4、主要优缺点： （1）刺激性、毒性均小；无成瘾性； （2）吸收快、作用时间短，需与其它药物配伍使用延长作用时间，降低毒副作用； （3）偶尔引起过敏反应
1、引入不同电子等排体时，化合物的麻醉强度顺序如下：
O CS
O
> CO
O
O
> > C CH2
C NH
2、次烃基为 2~3 个碳原子的直链较好，如果在酯基的 2 位 C 上有歧链存在，通常毒性 较小； （三）亲水部分
通常为仲氨基或叔氨基。仲氨基的烃基链以 3~5 个 C 原子为好；叔氨基最常见，二乙氨 基、哌啶基或吡咯基，它们的活性基本相同。