进展阶段（progression） 是良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。细 胞表现出不可逆的遗传学改变。在该阶段可 观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、 侵袭、转移等。核型不稳定性导致细胞基因 组结构的形态学改变。 进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有 引发活性。
四、非遗传毒性致癌机制

化学致癌——指化学物质引起正常细胞发 生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物——指凡能引起动物和人类肿 瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。
化学致癌作用——指化学致癌物在体内引 起肿瘤的过程。
第一节 化学致癌机制
一.与致癌作用有关的代谢
直接指致癌物——本身直接具有致癌作 用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。 （氮芥、TCDD等）

未分类 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 有促长作用，但可以促进引发作用和增强 促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 前或同时应用可显著增加癌症的发生。
第三节
观察化学毒物致癌作用的基本方法
一.短期试验

致突变试验 （一组试验） 细胞转化试验

哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌 试验） 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 小鼠肺瘤诱发试验 大鼠肝转化灶诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
二、根据化学致癌物作用机制的分类

遗传毒性致癌物——指进入细胞后与DNA 共价结合，引起机体遗传物质改变，导致 癌变的化学物质。
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物

非遗传毒性致癌物（表遗传毒性致癌物） ——指不作用于遗传物质的化学致癌物。 促长剂—— 本身无致癌作用，在给以遗传 毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒 性致癌物的致癌作用。 内分泌调控剂 免疫抑制剂 细胞毒剂 过氧化物酶体增殖剂 固体物质
引发阶段（initiation，启动阶段） 引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲 电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引 发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个 突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因 此不是肿瘤细胞。 引发剂本身有致癌性，大多是致突变物， 没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的 并且是积累性的。引发剂作用的靶主要是原 癌基因和肿瘤抑制基因。 在引发过程中，至少有三个细胞功能是 重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞 增殖。

转基因小鼠在致癌作用的研究 转基因小鼠可用于研究在致癌过程 中特定基因的作用，可用于分析化学 物－基因的相互作用。
二。哺乳动物长期致癌试验（哺乳动物终生 试验）
动物选择 剂量设计 试验期限与染毒途径 观察和结果分析 1.一般观察 2.病理学检查 3.结果分析
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
代谢酶
终致癌物
二、化学致癌作用的分子机制： DNA加合物
遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物

DNA修复与化学致癌
正确
回复
突变
DNA
癌基因（oncogene)——指一类在自然或实验 条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。 原癌基因（proto-oncogene)——机体内正常 细胞所具有的能致癌的遗传信息。 抑癌基因（anti-oncogene，肿瘤抑制基 因）——正常细胞分裂生长的负性调节因子。
毒理学基础
第八章 外源化学物致癌作用

研究的意义： 死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素
研究历史
1775年 英国Pott 烟囱工阴囊癌
1895年 1915年
1922年
1945年
德国Rehn 染料工人膀胱癌 日本山极、市川 煤焦油诱发兔皮肤 癌 英国Kennway 从煤焦油中分离出 多种多环芳烃，皮 肤癌 英国Case 流行病学调查证实 B-萘胺及联苯胺诱 发膀胱癌



基因表达调控异常与肿瘤发生
目前公认的学说认为，化学致癌 作用是一个多因素、多基因参与的多 阶段过程。
三、化学致癌过程： 化学致癌物诱发 肿瘤的发生是一 个长期的、多阶段、多基因改变累积 的过程，具有多基因和多因素调节的 复杂性。 正常细胞经过遗传学改变的积累， 才能转变为癌细胞，癌症的发生是多 阶段过程，至少包括引发、促长和进 展阶段。


细胞间隙通讯 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 基因表达调控系统
第二节 化学致癌物的分类
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用 分类
国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 价878种）(p148) 组1. 对人类是致癌物（87）； 组2. A 对人类很可能是致癌物（63）， B 对人类可能是致癌物（234）； 组3. 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 （493）； 组4. 对人类可能是非致癌物（1）。
人类癌症相关的环境因素
国际癌症研究所1970年左右指出， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 其中主要是化学因素，约占90％以上。
人类癌症相关的环境因素
1981年Doll and Peto报告的归因于环境因 素的癌死亡百分比： 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品 <1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 职业 4% 生殖和性行为 7% 感染 10% 其中化学因素约占77％。
促长阶段（promotion） 促长阶段是引发细胞增殖成为癌前细胞 或良性肿瘤的过程。历时较长，早期可逆性 的，晚期为不可逆的。 促长剂单独使用无致癌性，必须在引发 剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非 致突变物，存在阈剂量和最大效应。通常影 响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良 性局灶性病理性损害，如乳头状瘤。结节或 息肉。可能干扰细胞信号传递、改变基因表 达，可能改变细胞周期调控，选择性促进引 发细胞增殖，可能抑制细胞凋亡。
间接致癌物（前致癌物）——本身并不 直接致癌，必须经过体内代谢转化，其所 形成的代谢产物才具致癌作用。 （黄曲霉毒素B1、二甲基亚硝胺、联苯胺 胺等）
近致癌物——前致癌物经代谢活化过 程形成一种或一系列中间代谢产物。 （近致癌物必须经进一步代谢活化， 才能形成终致癌物。）
终致癌物——指不需代谢活化的直 接致癌物和间接致癌物经代谢活化所 形成的具有致癌作用的代谢物的统称。