• 一般估计，80%-90%的人类肿瘤与环境有关，其中主 要是化学因素。 • 肿瘤是可以预防的，要降低其发生率，首先必须认识、 鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理， 然后采取措施，加以防治。
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➢1775年，英国医师Percivall Pott报道阴囊癌，推测致癌物
是煤焦油和烟炱 。——首例化学致癌报道
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癌细胞的生理特征
• 细胞周期失控 • 具有迁移性 • 接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止
分裂的现象）
• 定着依赖性丧失 (正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于
特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性 anchorage dependence/贴壁依赖性，肿瘤细胞失去定着依赖性，可 以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。) 熟细胞的特征，成为了一个分化程度较低的细胞。）
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化学致癌物（chemical carcinogen）
能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。
例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis） 指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
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第二节 化学致癌过程
转录调节因子 负调控转录因子 GAP， ras GTP酶激活因子 细胞粘附分子 CDK抑制因子
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 34
（三）DNA修复与化学致癌 • 正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功 能，不发生突变 （"无差错"修复） • 错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功 能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变 （“易错”修复） • DNA损伤---错误修复---DNA突变---肿瘤
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表观遗传修饰网络包括：
• DNA甲基化
• 组蛋白修饰
• 染色质重塑
• 非编码RNA
非突变致癌机制(表观遗传致癌学说)包括：
癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因等。
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细胞癌变的多阶段学说
引发阶段（initiation）
是指在化学致癌物作用下，发生基因突变或表观遗传 变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，即成 为突变细胞或称为活动细胞，从而引发致癌过程。 具有引发作用的化学物质称为引发剂或启动剂。 特点： • 化学致癌作用的第一步，将正常细胞转变为肿瘤细胞 的起始步骤。 • 通常是相对迅速的过程 • 启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微的，很 可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基因突变。
细胞癌变的多阶段学说
进展阶段的主要特征
• 不可逆 • 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态 学改变、染色体异常 • 进展的早期阶段对环境因素敏感 • 观察到良性或恶性肿瘤 • 进展剂使已促长细胞进入该阶段
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正常细胞
引发
单个突变细胞： 生长受限
促长剂解除 生长受限 大的克隆细胞群 可能发生进一步突变
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2.癌基因（oncogene）：
是指一类具有诱发恶性转化能力的潜在基因（在自
然或实验条件下）。
1）它们是化学致癌物作用的主要靶分子
2）在细胞癌变过程中起关键作用
3）实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白
质能够促成细胞恶性表型的形成
已经发现的癌基因有100多种
致癌物→ 原癌基因→ 癌基因→ 癌变
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一、细胞癌变的多阶段学说
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 人类有些癌症潜伏期15-20年，动物诱导癌症出现需 1-2周或2-12月。 引发阶段（initiation ) 促长阶段( promotion ) 进展阶段( progression )
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
第八章 外源化学物致癌作用
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肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病 ➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第 二位原因，每年全世界约有700万人死于 癌症 ➢恶性肿瘤在我国各种死因中排列第二位

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第一节 概述
• 肿瘤（tumor,neoplasm）： 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后 发生恶性转化和克隆性增生所形成的新 生物。
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细胞癌变的多阶段学说
引发阶段的主要特征
• • • • • • • 不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用 在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长阶段后发 生的癌前病变来定量
• 只有促长剂的慢性作用，而没有引发剂作用也不 会引起肿瘤。 • 内源性促长剂可起“自发”促长作用 • 剂量-反应显示有可测定的阈值 • 对饮食和激素等因素敏感
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细胞癌变的多阶段学说
进展阶段（progression）
化学致癌第三阶段，是指在肿瘤形成过程中，在促 长之中或之后，突变细胞表现出不可逆的遗传学改 变，其标志为：遗传不稳定性增加和恶性转化。突 变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出肿瘤 的特征：如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、 免疫性能改变。 进展阶段：是指由良性肿瘤变为恶性肿瘤，并进一 步演变为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤过程， 主要表现为自主性和异质性增加，生长速度、侵袭 性加强等恶性特征。 当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体 畸变时，进入进展阶段。
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细胞癌变的多阶段学说
促长阶段（promotion）
• 化学致癌作用的第二阶段，是指促进引发形成肿瘤细胞 分裂生长的过程。 促长剂:具有促长作用的化学物质。 特点： • 引发剂作用后，促癌物的作用是长期的、慢性的，才能 引起肿瘤。 • 促长剂的作用相对短暂，是可逆的，它有物种特异性， 并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。
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二、非突பைடு நூலகம்致癌机制(表观遗传致癌学说)
• 在正常体细胞转变为癌细胞过程中，有时基因结构即 DNA序列并未改变，而发生了基因外的一些变化，这 些变化影响基因调控，使基因出现不正常的关闭和开放。 • 表观遗传学（epigenetics）是研究从基因演绎为表型的 过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 • 表观遗传信息提供何时、何地以及如何应用遗传信息的 指令，在时空顺序上控制基因的表达，它不涉及DNA 序列的改变，但又可以通过细胞分裂遗传给子代细胞。
点突变
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• 己知的细胞癌基因分为下列四类: 1 蛋白激酶类 2 信息传递蛋白类 3 生长因子及其受体类 4 核内蛋白类
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3.抑癌基因（anti-oncogene）：
是正常细胞分裂、生长、增殖的负性调节因子，
其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。
或称为抗癌基因(anti-oncogene)肿瘤抑制基因
标志。（接触标志物&效应标志物）
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（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因
1.原癌基因（pro-oncogene）：
• 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 即癌基因的原型。 • 正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要 生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、 增殖等）。
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一些原癌基因
• 促长作用选择性地启动细胞增殖或细胞凋亡相对减少， 从而实现克隆扩展。 15
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段的主要特征
• 促长在早期阶段的改变是可逆的
• 促长剂通常是非致突变物，本身没有或仅有微弱 的致癌作用，需要持续和反复暴露才能维持促长 细胞群，即刺激细胞分裂，形成肿瘤。 • 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后，促长剂 的相对强度以能否有效地扩大引发细胞群来确定
• 去分化现象 （是指一种已经分化或部分分化的成熟细胞反向褪去成 • • • • 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
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➢肿瘤的发生过程是机体与环境之间发生复杂的、动态 的交互作用的过程。 • 机体因素----遗传易感性、健康状况、心理因素
• 环境因素----食物、环境污染、职业和生活方式（如饮 食习惯、吸烟等）、社会因素
良性肿瘤 肿瘤 癌 毒理学中“癌”的概念
恶性肿瘤
肉瘤
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• 恶性肿瘤：
癌（carcinoma） :上皮细胞来源的 恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、 乳腺癌等。 肉瘤（sarcoma） :由间质细胞来源的 恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、脂 肪肉瘤、血管肉瘤等。
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上皮细胞中的良性肿瘤
穿透基底膜
侵入毛细血管
基底膜 结缔组织 毛细血管
1/1000
转移瘤
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粘附在肝脏毛细血管壁
向毛细血管壁外渗出
外渗
增殖形成转移瘤
癌的主要特点
• 不死性 • 迁移性 • 失去接触抑制
接触抑制(contact inhibition)是指细胞在生长过程中达到 相互接触时停止分裂的现象，1954年，由艾伯克龙比 (Aberchrombie)等首先发现。
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（一）DNA加合物（DNA adduct)
致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物一般都是