氨基酸类神经递质在帕金森病发病机制中作用的研究进展罗慧琼 (综述),刘承伟(审校)(桂林医学院解剖学教研室,广西桂林541004)中图分类号:R742.5 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2009)09-1304-04摘要:帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,其病理生理改变是黑质-纹状体通路的多巴胺(D A)能神经元变性、死亡而导致纹状体DA含量减少。
但其确切机制目前并未阐明。
近年来研究发现,纹状体内DA的缺失并不是PD的惟一病理基础,脑内其他神经递质如谷氨酸(G l u)、天冬氨酸、 -氨基丁酸(GABA)和甘氨酸这4种氨基酸类神经递质也可能参与P D的发病过程。
其中,兴奋性氨基酸,尤其是G l u递质与PD的发生和发展的相关性研究已经成为近年来国际学术界研究的一个前沿课题。
这些研究为PD的治疗指明了新方向。
本文就它们在P D发病机制中所起作用的研究予以综述。
关键词:帕金森病;谷氨酸;神经递质;兴奋毒性P rogress es about R ole of Am i no A ci d Neuro trans m itters in Pathogenesis of Parki nson s D i sea s e LUOH u i-qiong,L IU Cheng-w e i.(D e part m e n t o f Anato m y,Gu ili n M ed i cal C olle ge,G uili n541004,China)Abstract:Park i n s on s d i sease(PD)is a frequ ent neu rodegenerative d isease.The pathophys i ologic ch anges of P D i s t he degenerati on and d eat h ofdopa m i n erg i c neurons i n t he substanti a n i gra.-s tri at um pat hw ay w h i ch i n-du ce a reducti on of dopa m i ne(DA).H ow ever,the p reci se m ec h an i s m s has not b een illu m i nated till no w.The st ud ies of recent years sho w that t he depleti on of DA i n stri atum is not t he on l y pat ho l og i c basis and t here is a particpation of ot h er neu rotran s m i tters li ke t he f our k i nds of a m i no aci ds n eurotrans m itters of gl u t a m ate(G l u), aspartate(Asp),ga mm a-a m i nobutyri c aci d(GABA)and g l yci ne(G l y)i n b rai n.Am ong t hese st ud i es,the assoc-i ati on bet w een excitatory a m i no aci d s,especiall y t he trans m itter G l u,and the gen es i s and evol uti on ofPD has be-co m e a advan cing front top ic.Thes e st ud ies ind icate a ne w trend for the t herapy of PD.Th is articl e w ill gi ve a revi e w on t he role of the f our k i nds of a m i no aci ds n eurotran s m itters i n the pat hogen es i s ofPD.K ey words:Park i nson d i sease;G l uta m ate;Neurotrans m itters;Excit otoxicit y帕金森病(Par k i n son s disease,PD)是发生于中老年人的一种常见的锥体外系疾病,其病理生理改变为黑质-纹状体系统多巴胺(dopa m ine,DA)能神经元受损,从而导致基底节中直接通路活动减弱而间接通路活动增强以及中脑边缘脑通路中DA与乙酰胆碱平衡失调,产生运动迟缓、肌强直和静止性震颤等一系列临床症状。
有关DA能神经元受损原因和PD发病机制的研究层出不穷,但尚无定论。
近年来研究发现,谷氨酸(g lu m atic ac i d,G lu)的兴奋毒性在PD的发展过程中发挥主要作用。
相关的其他3种氨基酸类神经递质 天冬氨酸、 -氨基丁酸(ga m-m a-a m i n obutyric ac i d,GABA)和甘氨酸(g lycine,G ly)也被报道参与了PD的发病。
本文就对近年来有关脑中这4种氨基酸类神经递质在PD发病机制中所起作用的研究予以综述。
1 兴奋性氨基酸(excitatory am ino acids,EAA s)的兴奋毒性与PD1.1 G l u受体介导的兴奋毒性 L-G lu和L-天冬氨酸是脑内含量最多、毒性最强的兴奋性氨基酸,这部分EAA s主要储存于突触前神经末梢内,通过突触前电压门控性通道释放后作用于突触后膜的EAA s受体,其释放形式是C a2+依赖的。
在正常的结合功能下,E AA s受体的激活是短暂的。
然而,在某些病理情况下,受体的激活变得过量或延长,使靶神经元受损并最终坏死。
这种神经元死亡过程被称为兴奋毒性作用。
黑质纹状体DA能神经元中广泛存在G l u受体,可分为两大类:亲离子型受体和亲代谢型受体。
亲离子型受体又被进一步分为N-甲基-D-天冬氨酸(N-M ethy-l D-as-partate,NMDA)、 -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(a l p ha-a m i n o-3-hydrox-y-5-m ethy-l4-isoxazo lepro-p i o n i c acid,AM PA)和红藻氨酸盐受体。
离体研究证明,G l u受体介导的兴奋毒性作用具有时间依赖性和离子依赖性。
NMDA受体过度兴奋介导的是以Ca2+内流为主的迟发性细胞损伤;而AM PA和红藻氨酸盐受体过度兴奋介导的是以N a+内流和伴随C l-和H2O被动内流为特征的急性细胞死亡。
在大多数病理情况下,NMDA受体过度兴奋引起的神经细胞迟发性损伤在兴奋毒性作用中占主导地位。
另有一类与G蛋白耦联的G l u受体,被激活后影响磷脂酰肌醇代谢或腺苷酸环化酶活性,导致突触后第二信使如1,4,5三磷酸肌醇、二酰甘油、环磷酸腺苷浓度的变化,故称为亲代谢型G l u受体。
1.1.1 亲离子型受体 NMDA受体由3个基因家族编码,组成至少6种亚单位:NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D和NR3。
由不同的亚单位组成的受体往往表现出不同的功能特性。
现已证实,NR1亚单位上具有甘氨酸结合位点,而G lu和NMDA的识别位点位于NR2亚单位上[1],只有当G lu和甘氨酸同时存在并占据相应的位点时才能产生兴奋性神经传导[2]。
有研究者将非选择性G l u受体拮抗剂犬脲烯酸、NMDA受体通道阻滞剂地卓西平马来酸盐、NMDA受体甘氨酸位点选择性拮抗剂7-C I-犬脲烯酸和两种AM P A-红藻氨酸盐受体拮抗剂CNQX(6-cya-no-7-n itroqu i n oxaline-2,3-d i o ne)、NBQX(2,3-d-ihydroxy-6-nitro-7-sulpha m oylbenzo(f)quinoxa li n e)的不同剂量,分别与M PP+共同注射于鼠纹状体,发现犬脲烯酸、CNQX和NB QX具有保护DA神经元的作用。
其中,甘氨酸位点拮抗剂与其他兴奋性氨基酸受体拮抗剂相比,显示较小的不良反应。
NMDA受体拮抗剂在动物模型中显示出较好的神经保护作用,但临床实验中出现的多种不良反应限制了其应用。
例如地卓西平马来酸盐可导致共济失调和精神症状[3]。
这些不良反应可能是由于NMDA受体拮抗剂选择性低、作用广泛导致的,而NMDA受体亚单位拮抗剂可能因为其高选择性而避免上述的不良反应。
目前研究较多的NR2B亚单位因其在脑中分布较其他亚单位集中而具有更高的安全性和有效性,NR2B亚单位拮抗剂CP-101,606对PD具有缓解作用和低于最高有效剂量的左旋多巴联合使用还能够提高左旋多巴的药效,减少服用左旋多巴产生的运动综合征。
Loschm ann等[4]发现NR2B亚单位拮抗剂Ro25-6981也能缓解PD症状。
AM PA受体有3个结合位点,第1个是G lu结合位点,AM PA的拮抗剂如托吡酯和YM9OK结合于此位点,王喜丰等[5]研究发现,托砒酯能够减少PD大鼠黑质纹状体兴奋性氨基酸的含量,增加抑制性氨基酸的含量,从而减轻兴奋性氨基酸的毒性作用;第2个为非竞争性结合位点;第3个结合位点是在离子通道上。
近年来一些研究[6]还将G l u受体过度激活引起的兴奋毒性分为细胞坏死和细胞凋亡,其中,起主要作用的是细胞坏死。
而细胞凋亡则可能由于NMDA 受体激活时,细胞外大量Ca2+积聚,激活核酸内切酶,凋亡基因的表达促进细胞死亡。
1.1.2 亲代谢型受体 亲代谢型谷氨酸受体(m etabo tropic receptors,mG l u Rs)是一类与G蛋白耦联的调节离子通道和第二信使生成酶的特异受体。
目前已分离并克隆出8种不同亚型mG l u R s(mG luR1 ~mG luR8),这8种mG luRs亚型又可分成3组:第1组包括mG l u R1和mG l u R5;第2组包括mG luR2和mG luR3;第3组包括mG l u R4和mG l u R6、7、8[7]。
大量研究表明[8],mG l u Rs在中枢神经系统中具有多重作用,位于突触前膜上的mG luRs可作为自身受体反馈调节G lu传导;而DA能神经末梢的突触前受体,能调节DA的释放和DA能神经元放电。
定位在突触后膜上的mG l u Rs则可调节神经元兴奋性。
mG luRs对基底节神经传导、G lu和DA的释放均具有调节作用,近年来,已被认为是治疗PD的新靶标。