进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展田辉作者单位：110034 沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科【摘要】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。

依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。

PFIC-l型是ATP8B1 基因突变所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突变所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突变所致。

胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。

PFIC-1 和PFIC-2 血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3 患者血清酌-GT 活性升高。

熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。

【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋白进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或l 岁内肝细胞性胆汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死[1-2]。

依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。

其中PFIC-l型最早由Clayton 等于1965年在阿米什（Amish）宗族中报道，当时被称为Byler病。

之后又将没有阿米什血统但类似Byler 病临床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2 型。

1996年Deleuze 等率先识别了PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积。

一、病因学（一）PFIC-l 型PFIC-l 型是由ATP8B1 基因突变影响了FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）蛋白所致。

ATP8Bl 位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶—FIC1。

FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达[3]。

FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。

毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用[4]。

PFIC-1 患者肝细胞胆汁酸过负荷，不过FIC1缺陷如何进展成胆汁淤积尚不清楚。

目前推断FICI 蛋白功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。

至于ATP8B1 基因突变是否下调了转录因子法尼酯X 受体（FXR）表达还存争议[5]。

FXR是胆盐感应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆盐转运蛋白（ASBT）表达。

另外PFIC-l型患者胆汁分泌受损还与胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调节子（CFTR）表达下调有关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因[3]。

ATP8B1 基因在多种器官表达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中表达最多的是小肠。

因此ATP8B1 基因突变干扰胆盐的肠肝循环，导致了一些患儿出现慢性腹泻。

其它肝外表现，如身高矮小、耳聋和胰腺炎等还表明FIC1 蛋白具有其他的细胞生物学功能。

ATP8B1 基因突变轻度表型也见于良性复发性胆汁淤积症l型（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。

也许FIC1 病代表了轻度表型BRIC1 与严重表型PFIC-1 之间的一种中间表型。

迄今，BRIC1 与PFIC-1 患者的表型差异还未明了。

突变分析表明，PFIC-1 ATP8B1 基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FIC1 蛋白功能，而BRIC1ATP8B1 基因错义突变更为常见，FIC1 蛋白活性部分残留[6]。

基因型-表型相关性或许极为复杂，已证实BRIC1 患者表型表现可呈动态变化。

而且许多FIC1 病患者是复合杂合子，更难以明辨基因型-表型相关性。

杂合子ATP8B1 基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病例中出现。

（二）PFIC-2 型PFIC-2 型是由ABCB11 基因突变影响了BSEP 蛋白所致。

ABCB11 基因位于常染色体2q24，编码BSEP蛋白。

BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC 转运蛋白（ATP-Binding cassette）超家族成员（ABC 转运蛋白能偶联ATP产生的能量，逆浓度差转运胆盐），是胆盐依赖性胆流的主要决定者。

BSEP 蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。

有些BSEP 缺陷可导致BRIC2，BSEP 缺陷也代表了BRIC2与PFIC-2 之间的一种中间表型。

PFIC-2 基因型-表型相关性亦不明了，但大多数BSEP 突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP 蛋白表达。

现已报道PFIC-2 患者BSEP 的突变可达40 余种。

严重表型常与蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关。

插入、缺失、无义和裂解突变导致患者肝细胞毛细胆管膜极少或不能检测到BSEP。

错义突变影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构[7，8]，导致胆汁酸分泌缺陷。

因此检测到BSEP表达不能除外BSEP 功能性缺陷[9]。

BRIC2 以错义突变为主，多发生在含Walker A/B 基序和ABC 标记的核苷结合折叠（NBFs）。

杂和子ABCB11 基因突变也可在ICP、药物性胆汁淤积和一过性新生儿胆汁淤积的病例中出现[10]。

（三）PFIC-3 型PFIC-3 型是由ABCB4 基因突变影响了多耐药糖蛋白3（MDR3）所致。

ABCB4 基因位于常染色体7q21 区域，编码MDR3 糖蛋白。

MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶（floppase）调节磷脂从双分子层内向外移动，是磷脂转运器。

胆盐只有与磷脂形成混合微粒才能发挥其对磷脂复合物的溶解功能。

胆盐微粒与富含磷脂酰胆碱和胆固醇的毛细胆管膜双分子层腔面相互接触，形成胆盐-磷脂-胆固醇混合微粒。

正常情况，胆汁的脂质分泌清理体内胆固醇，保护胆系上皮免受胆盐损害。

PFIC-3型患者肝损伤机制是胆汁中缺乏磷脂。

毛细胆管和胆系上皮持续暴露于疏水性胆盐，“去污剂”样效应不再被磷脂逆转，逐渐形成胆管炎。

恰当比例的胆盐和磷脂决定了胆汁混合微粒的稳定性，维持了胆固醇的溶解性。

PFIC-3 是毛细胆管转运缺陷导致胆管病之范例。

胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定，促进胆固醇结晶，胆汁结石形成性增加，进一步阻塞小胆道，这与组织学表现胆道增生相吻合。

PFIC-3 表型谱从新生儿胆汁淤积到成人肝硬化不等[11]。

已报道与PFIC-3 相关的ABCB4 突变达30 余种，大多数病例突变位于两个等位基因上。

近1/3 病例突变致截断蛋白生成，肝脏免疫染色检测不出MDR3 糖蛋白。

其原因在于截断蛋白合成后迅速降解以致蛋白水平极低，或产生终止密码致ABCB4 mRNA不稳定和衰变。

另2/3 病例为错义突变，多发生在高度保守的涉及ATP结合的Walker A和B基序。

这些氨基酸变化并不影响ATP 酶活性与转运过程，而是造成细胞内MDR3 糖蛋白组装错误，功能缺陷[12]。

此外，MDR3 糖蛋白缺陷也见于ICP[13]、胆固醇胆石病、药物性胆汁淤积、一过性新生儿胆汁淤积和成人特发性肝硬化等病例[14]。

MDR3 糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续统一体，如某患者病程中表现不同表型，开始是胆固醇胆石病，之后是ICP，最后为胆汁性肝硬化[15]。

二、流行病学PFIC 是罕见病，其确切发病率目前不明。

估计新生儿发病率约1/50000 到1/100000 之间，占儿童胆汁淤积原因的10%耀15%，占儿童肝移植的10%耀15%。

2/3 的PFIC 病例是PFIC-1、PFIC-2，其余1/3 病例是PFIC-3。

所有类型PFIC均呈世界性分布，无性别差异。

三、临床表现胆汁淤积是PFIC 的主要临床征象，表现为突出的和特征性瘙痒，与黄疸程度一致，并具有反复发作性的高直接胆红素血症。

通常PFIC-1 患儿表现为典型的新生儿胆汁淤积，可反复发作，病程晚期呈持久性。

PFIC-2 初始表现更重，进展更快。

PFIC-2 患儿生命的头一个月黄疸即呈持久性，一年内迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。

这两型表型差异在于PFIC-1患儿有肝外表现（身高矮小、感音神经性耳聋、水样腹泻、胰腺炎、汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性），PFIC-2 患儿尚无相应报道[16]。

与PFIC-1 和PFIC-2 不同的是PFIC-3 胆汁淤积呈慢性和进行性，极少出现新生儿胆汁淤积，约1/3 患者胆汁淤积出现在一岁内，其他的多在生后几年乃至成人才出现相应表现。

成人或青春期患者因肝硬化门脉高压可发生胃肠出血。

PFIC-3 患者瘙痒常较轻，半数患者肝移植平均年龄是7.5 岁，目前尚无发生肝癌的病例报道。

四、辅助检查PFIC-1 和PFIC-2 实验室检查血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性和胆固醇值均正常，而胆汁酸明显升高。

PFIC-2 患儿的ALT 和甲胎蛋白（AFP）水平较PFIC-1 患儿更高。

PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高，胆固醇正常，初级胆盐浓度中度升高。

肝组织学检查，PFIC-1 特征是毛细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生，但无胆管增生。

PFIC-2 肝组织结构紊乱更重，炎症程度较高，并出现小叶及门脉纤维化。

肝细胞坏死和巨细胞形成更明显，随年龄增长而持续加重，说明PFIC-2 肝小叶损伤更重。

PFIC-3 确诊时显示门脉纤维化和胆管增生，混合性炎症浸润。

少数病例，出现小叶胆汁淤积，部分胆管胆栓形成，并可见少量巨细胞形成。

PFIC-3 晚期病例，广泛门脉纤维化，出现典型胆汁性肝硬化特征。

多数门脉系统可见小叶内胆管，无胆管周围纤维化及胆道上皮损伤。

五、诊断与诊断方法对有胆汁淤积病史的儿童，除外其他原因（胆道闭锁、Alagille 综合征、琢1 抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞）后病因不明者均应疑及PFIC。

高血清胆汁酸能除外原发性胆汁酸合成紊乱。

PFIC-1 和PFIC-2 患儿的酌-GT值正常，而PFIC-3 患者酌-GT 值升高。

PFIC-3 患者胆汁淤积极少出现在新生儿期，而是在婴儿期后期和儿童期，甚至成人后，凭此可与PFIC-1 和PFIC-2 相鉴别。

结合了临床、生化、放射及组织学检查，建议诊断PFIC 的方法如图1，这将有助于筛选准备行分子学诊断的PFIC 候选者。

PFIC 患者首先必须行肝脏超声检查，以排除胆道疾病。

通常超声显示基本正常，也有胆囊增大者，有时可伴发胆系结石。