在pre-B细胞阶段， 重链、Iga和Igb、 由l5和VpreB组成的 替代轻链形成复合 物
代理轻链的结构
Nat.Rev. Immunol. 5:578-84, 2005
Pre-BCR借助代理轻链形成交联，通过抑制RAG-1和RAG-2 抑制重链继续重排。
Nat. Immunol. 11:14-20, 2010
重链和轻链重排正确的B细胞才能 存活。由于阅读框架错误或者假基 因的存在，少于1/3的B细胞能够在 基因重排后存活。
来自骨髓不成熟的B细胞迁移到外周，经过 T1(CD21lo,IgMhi)和T2（(CD21hi,IgMhi)两个阶段的转变才 从不成熟的B细胞转变为成熟的Naïve B细胞，该过程需要 B细胞生长因子BAFF作用。
Marginal zone (MZ) B cells Follicular (FO) B cells
Marginal zone (MZ) B cells （IgMhi, CD21hi, IgDlow,
CD23low, CD45Rmed，CD5neg, and CD11bneg）
有些像B1细胞，针对来自血液的抗原反应，识别 多糖脂类抗原，诱导T不依赖的B细胞应答
与成熟B细胞不同，不成熟的B细胞表面交连后会 凋亡或者变得无反应性。
每天每只小鼠生成3.5x107个large pre-B细 胞，但是仅有1-2x107个B细胞在骨髓中生成，成 活的B细胞仅占pre-B细胞的一半。大量的不恰当 的基因重排和自身反应B细胞在骨髓中被清除掉 了。
如果骨髓中B细胞免疫球蛋白基因重排产生的 BCR可以识别自身抗原，则这种BCR基因被删除， 取而代之的是新的重排，这种现象叫做受体修正 （Receptor editing）。
Follicular (FO) B cells（IgMmed, CD21med, IgDhi, CD23hi,
CD45Rhi，CD5neg, and CD11bneg）
诱导T细胞依赖的B细胞应答
B细胞各个阶段
B细胞的早期发育依赖于骨髓基质细胞（表达黏附分 子和B细胞生长因子）
B细胞在骨髓微环境中发育
虽然对自身肽可以结合的T细胞在胸腺发 育阶段即被清除了，但是并不是所有的自身 蛋白都在胸腺表达，在周围器官中T细胞肯定 能遇到可以结合的自身抗原，但是却不被激 活，这和免疫耐受机制有关。
阳性选择只与胸腺皮质上皮细胞有关， 而阴性选择与胸腺中的好几种细胞有关， 包括髓质上皮细胞和来自骨髓的树突状细 胞和巨噬细胞。
不同发育阶段的胸腺细胞处于胸腺的不同部位
T细胞在胸腺中的发育阶段
双阳性细胞是如何受MHC分子的影响变为 单阳性的呢？
阳性选择时TCR结合的要么是MHC I类分子要么是 MHC II类分子结合的肽。如果是I类分子，则结合 受CD8分子帮助。若是II类分子，则结合受CD4分 子帮助。两种结合导致信号转导的强度不同，最 终转变成单阳性的细胞。
Nat Rev Immunol. 2006;6:107
不同阶段B细胞特征分子的表达
Immunity 26:703-12, 2007
这种小鼠的T细胞只识别MHCa递呈的抗原，而不识别 MHCb递呈的抗原
胸腺基质细胞提供阳性选择信号
MHC分子的选择决定细胞辅助受体的类型
TCR只识别MHCI类分子
TCR只识别MHCII类分子
发育中的胸腺细胞遭遇由胸腺基质细胞或 骨髓细胞递呈的抗原时，胸腺细胞凋亡。这 种选择称之为阴性选择。
成熟的T细胞在外周遭遇抗原时，细胞活 化。
Nat. Rev. Immunol. 9, 833-844 (2009)
阳性选择和阴性选择导致不同的信号转导途径
Annu. Rev. Immunol. 2003. 21:139
Treg处于中高亲合力
Nature Immunology 2005; 6:327
重点： B细胞和T细胞发育过程的异同
各种B细胞亚群的性质
小鼠祖细胞进入胸腺到T细胞离开胸腺大约要花3周时间。
Nat Rev Immun 2008； 8：9
b链的重排发生在 双阴性阶段
a链的重排发生在 双阳性阶段
abT细胞发育的 重要特征分子
T细胞发育过程总结
T细胞的阳性选择和阴性选择
刚成年的小鼠的胸腺有1－2 x 108胸腺 细胞，每天产生5 x 107新胸腺细胞，但是 只有1－2 x 106细胞（大约3％）离开胸腺 成为成熟T细胞，约98％的胸腺细胞在胸腺 中凋亡了。
• 骨髓中Ly6D−CCR9+Flt3+ 的细胞经血流进入胸腺 • 进入胸腺的ETP具有T、NK 、髓系细胞多种潜能。 • 往T细胞发育需具备受体 Notch。
Immunol Rev 238:12-22， 2010
胸腺细胞不同分化阶段
缺乏成熟T细胞 少量gdT细胞 的表面分子， 移到外周组 TCR还未重排 织，大量前
Nat Rev Immunol. 2006;6:107
不同阶段的B细胞具有不同的Ig重排和膜Ig表达
经耐受选 择后移到 周围淋巴 器官
Naïve B细胞
与B细胞早期发育有关的重要蛋白
RAG: recombination activating gene
TdT: terminal deoxynucleotidyl transferase
定向祖细胞 — 有一定但是有限的分化和自我更新能力 前体细胞— 向终末端细胞分化
终末分化细胞
血细胞的分化
HSC（haematopoietic stem cell) CLP (common lymphoid progenitor)
CMP (common myeloid progenitor)
内容： 一、B淋巴细胞的发育 二、T淋巴细胞的发育
B细胞亚群分布
Science 2000；290:8 2008； 8：9
决定胸腺细胞的阳性和阴性选择的亲合力假说 （avidity hypothesis）
阳性选择导致TCR的表达量增加，对自身抗原的结合力增加
细胞因子影响造血细胞分化
abT细胞
在阳性选 择过程中 死亡
经过阴 性选择
不同发育阶段的胸腺细胞处于胸腺的不同部位
LMPP：lymphoid primed multipotent progenitor ETP：early T-cell precursors CCR9：CCchemokine receptor 9 ISP：immature single positive
外周B细胞需要在次级淋巴器官的滤泡中生存。
每天小鼠新生成的B细胞大约为总B细胞库的5－10％。 B细胞库的细胞数量是基本恒定的。
B细胞的选择
B细胞在骨髓中是否有抗原特 异的阳性选择还不清楚
B细胞在骨髓中的阴性选择
如果骨髓中不成熟B细胞与骨髓基质细胞 表达的自身抗原反应，那么细胞会发生凋亡 或者变得没有反应性。
集落形成单位Colony forming unit (CFU)：由单一 骨髓干细胞发育分化的细胞集落
髓系细胞具有特征转录因子的表达
Oncogene (2002) 21, 3295
淋巴细胞具有特征转录因子的表达
Oncogene (2002) 21, 3295
不同分化阶段的细胞表达特征的表面标志
haematopoietic multipotential progenitor (MPP) lymphoid-primed multipotential progenitor (LMPP) Early T cell precusor (ETP)
一、B淋巴细胞的发育
Mature peripheral naive B cell subset
B1 B cell
B1a（非骨髓产生, CD5hi IgM hi CD11blow) B1b（骨髓产生, CD5neg，IgM hi，CD11blow ）
天然免疫 T细胞非依赖抗原 粘膜免疫
B2 B cells
为什么TCR与自身肽/自身MHC复合物的识 别会导致两个结果，即阳性选择使胸腺细 胞进一步成熟而阴性选择使细胞死亡？
能发生阳性和阴性选择必须 有两个前题。
第一，阳性选择出来的细胞 一定比阴性选择多。
第二，阳性选择和阴性选择 的结果必须显示不同的信号。
决定胸腺细胞的阳性和阴性选择的亲合力假说 （avidity hypothesis）
细胞凋亡主要是由于阳性选择和阴性选择 失败
胸腺细胞经过阳性选择和 阴性选择才能成熟
阳性选择失败的细胞仅停 留在双阳性阶段，3－4天 之后在胸腺中死亡。
abT细胞通过阳性选择获得MHC限制性
骨髓不是T细胞阳性选择的场所
T细胞是在胸腺中进行阳性选择的
基因型为MHCaxb的无胸腺的小鼠
将MHCa的胸腺基质移植到这些小鼠中，除了胸腺基质， 这些小鼠的细胞都带有MHCa和MHCb基因型。
免疫细胞的生成
免疫细胞：早期的淋巴细胞 免疫细胞：
淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、 粒细胞、肥大细胞、NK细胞
时间：接触外来抗原之前
地点：主要在中枢免疫器官进行
细胞的分化：
全能干细胞 — 可以自我更新，分化方向未定
（受精卵，胚胎干细胞）
多能干细胞 — 可以自我更新，分化方向已定
（造血干细胞、肝脏干细胞）
T细胞各个阶段
• T细胞也来自骨髓干细胞，不过T细胞不是在骨髓而是在胸腺中发 生基因重排并分化成熟的。胸腺中不成熟的T细胞称为胸腺细胞。
胸腺小叶的结构
胸腺皮质含不成熟的胸腺细胞，胸腺髓质含成熟的胸腺细胞。
上皮细胞组成的胸腺基质为胸腺细胞发育提供了微环境
T细胞的祖细胞来自骨髓，在胸腺中进一步发育
受体修正的实验证明
自身反应性的B细胞发 生轻链的受体修正
轻链的受体修正