进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？
OPTIMOX1-维持治疗 vs. 持续治疗
OPTIMOX1: J Clin Oncol. 2006;24(3):394-400.
56 institutions in five countries
OPTIMOX1-维持治疗 vs.持续治疗
OPTIMOX1试验设计：
Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向
Turkish Trial试验设计：
1. 试验人群：mCRC
2.
3. 4. 5. 6.
总人数：132名患者
方案：XELOX+Bev（6→） 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、 AE/SAE
Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向
8
10
12
DREAM (OPTIMOX3)---最终结果
随机患者 贝伐珠单抗 (N=224) 9.23 贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 (N=222) 10.22 HR [95% CI] 0.73 p值
PFS (自登记起)
OS (自登记起)
0.0045
27.90
28.50
0.73
>0.05
亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS
Turkish Trial:试验结果：
mPFS: 11.0 vs. 8.3 months
Turkish Trial:试验结果：
mOS: 23.8 vs. 20.2 months
HR: 0.60; P=0.002;
log-rank test; P=0.10;
Turkish Trial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异
95%CI:0.89 -1.35
mOS: 23.2 vs. 20.0 months HR: 1.05; ACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO试验结果：
ORR: P＞0.05; RR+ SD: P＞0.05
MACRO-维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗+靶向
效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；
2. 仅OPTIMOX3试验mPFS有差异；
3. 但mOS两组间无统计学差异；
4. 不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性； 5. KRAS 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体。 启示：mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联 合其他TKI。
TT2PD
卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w
Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.
贝伐单抗 ---CAIRO3：PFS1与PFS2
1.0 0.8 观察组 维持治疗组 分层 HR (95 % CI) p-值 4.1 8.5
Nordic ACT Trial-维持治疗: Bev+TKI vs. Bev
Nordic ACT: Ann Oncol. 2013;24(9):2335-2341.
Nordic ACT-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
Nordic ACT试验设计： 1. 2. 3. 试验人群：mCRC 总人数：247名患者 方案：XELOX/XELIRI (6) 或 FOLFOX/FOLFIRI(9) →Arm
2014 ASCO GI
中位PFS1
4.1 个月 [95%CI:3.9-4.2] 8.5 个月 [95%CI:6.5-10.3] 0.43 [0.36‒0.52] <0.0001
PFS1
0.6
0.4 0.2 00 1.0 0.8 6 12
18 时间 (月) 观察组 维持治疗组
24
30 中位PFS2
36
OPTIMOX2-维持治疗 vs.空白治疗组
OPTIMOX2试验设计：
1. 试验人群：mCRC
2.
3. 4. 5. 6.
总人数：202名患者
方案：mFOLFOX7; LV+5FU 方法：RCT 主要终点：DDC 次要终点：OS、PFS、 AE/SAE
OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组
2014 NCCN 指南
化疗药物维持？ 靶向药物维持？ 化疗+靶向药物、靶向+靶向维持？
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO: The Oncologist; 2012, 17:15-25.
MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向
MACRO试验设计：
1. 试验人群：mCRC
DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
诱导阶段 (N=700) 维持阶段 (N=446)
贝伐珠单抗
(7.5 mg/kg q3w)
登
mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗a XELOX2 + 贝伐珠单抗b 未 PD
随
+ 厄洛替尼
(150 mg/d)
直至PD n=222
Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：
MACRO-维持治疗---贝伐单抗
结论：
1. 疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗
单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；
2. 不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化
情况均无显著差异。
Tournigand C, et al. ASCO 2013abstract LBA3515.
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
mCRC维持治疗---双靶向联合维持的结论
1. mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗
b奥沙利铂
Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.
DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗 + 厄洛替尼 222
100
患者数
224
事件数
删失
177 (79%)
47 (21%)
150 (68%)
PFS2
观察
R
卡培他滨+ 贝伐珠单抗
PD
再次使用 XELOX+贝伐
PD
主要研究终点：PFS2
研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 –卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 –奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 –贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1 维持治疗 – –
Bev维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？
“一线→维持→PD→跨线”新模式CAIRO3
PFS1
组织学确认的mCRC 年龄≥18岁 WHO PS 0-1 6个周期XELOX+贝伐 一线治疗后SD/RR • 可进一步接受 XELOX+贝伐治疗 • 转移灶不可接受根治 性切除 (N=558) • • • •
8.5 个月 [95%CI:7.4-10.4] 11.7 个月 [95%CI:10.1-13.3] 0.67 (0.56‒0.81) <0.0001
A/B
4. 5. 6. 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、 AE/SAE
Nordic ACT Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向
Nordic ACT Trial试验结果：
mPFS: 5.73 vs. 4.23 months
HR: 0.79; P=0.19;
95%CI:0.55 -1.12 mOS: 21.5 vs. 22.8 months HR: 0.88; P=0.51; 95%CI:0.61-1.27 Safety: 相当
启示： mCRC 一线标准治疗后（ XELOX+Bev ），贝伐单抗 + 卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。
单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？
双靶向维持治疗选择的基础研究证据
Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data)
记
FOLFIRI + 贝伐珠单抗c 2007年1月4日-2011年10月13日
a奥沙利铂
机
贝伐珠单抗
(7.5 mg/kg q3w)
直至PD n=224
100 mg/m²d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m²d1–2, FA 400 mg/m²d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 6–12周期 100 mg/m²d1 (6周期), 卡培他滨1.25–1.5 g/m²bid d1–d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 6–12周期 c 伊立替康 180 mg/m² d1, 5-FU 2.4 mg/m²d1–2, FA 400 mg/m²d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期
1. 试验人群：mCRC
2.
3.
总人数：620名患者
方案：FOLFOX4; FOLFOX7;
LV+5FU
4.
5.
方法：RCT
主要终点：DDC
6.
次要终点：OS、PFS、AE/SAE