化疗
Ramucirumab Aflibercept
+化疗
+ 化疗
瑞戈非尼 姑息治疗
如何优化选择化疗方案？
基于治疗目的: 潜在可切除 – 目标争取治愈 选择高 RR 方案 (两药或三药联合化疗 +/- 靶向)
不可切除，基于肿瘤负荷与生物学行为: 大负荷 - 高 RR 方案 小负荷 - 单药序贯
治疗
患者于2018.6.10复查胸部CT：两肺多发小结节影，较 前缩小，盆腔CT：直肠术后改变
2018.6开始口服卡培他滨1.5gBid×14天，6周期
每3月随访复查评价稳定，期间患者反复发作心前区疼 痛不适，考虑为不稳定心绞痛
复发
2019.5月发现左颈部包块，我院整形科行活检术
背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率 有报道为20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). FP方案包括FOLFOX，CAPOX ，持续滴注5Fu，单药卡培他滨。
方法： 确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。
治疗决策
2017.10.16日开始在我科予以同步放化疗+分子靶向药 物治疗
方案：奥沙利铂180mgD1+卡培他滨1gBid×14d+贝伐 珠单抗400mgD1，2个疗程
放疗：直肠癌适型调强放疗，处方剂量：95%PGTV 50Gy/25F，后程缩野加量10Gy/5F
治疗于2017.12.4日结束
在改为雷替曲塞化疗后，1例患者经历了另一次CT事件（2.4%，95% CI:0.1-12.3), 显著低于报道的源于FP引 起的 20% (p=0.004)CT发生率。
结论：对于FP引起的CT患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率。
结果
25% 20% 15% 10%
5% 0%
心脏毒性发生率
手术
2018.1.2在我院普外科行腹腔镜下直肠癌手术 术后病理：直肠凹陷溃疡性低分化腺癌（肿块大小
2.0×1.0cm），侵及全层，两端切缘未见癌残留，肠系 膜内检及淋巴结12枚，镜检未见癌转移，另检及癌结 节3枚。免疫组化：CK20（+）,CK7（-）,Her2 （-）， Ki67约10%+
病例治疗小结
2017.10 2018.1
2cycles
新辅助同步放化 疗+靶向
手术
2018.2 4cycles 术后化疗
2018.6
2018.12
6cycles
卡培他滨维持化疗
伊立替康+雷替曲塞+C225
颈部包块切除
随访
2cycles
2019.6
2019.5
思考？
本病例在进行维持治疗时，方案选择单药卡培他滨是否 合适？
王佳蕾，李进，秦叔逵等.. 临床肿瘤学杂志，2012 （17）：6 -11
RALOX 方案的PFS较对照组延长
王佳蕾，李进，秦叔逵等.. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11
治疗
患者于6.7日开始行伊立替康150mgD1，D8+雷替曲塞 4mgD1+西妥昔单抗600mgD1，后西妥昔单抗 360mg/周 化疗及靶向治疗2疗程
20.0%
FP方案
0.0% 改用雷替曲塞
（FP方案包括FOLFOX，CAPOX， 持续滴注5Fu，单药卡培他滨）
结论：对于FP方案引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低心脏毒性发生率。
CSCO指南
不能耐受联合化疗的患者，推荐 方案5-FU/LV或卡培他滨单药± 靶向药物。不适合5-Fu/LV的晚 期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞 治疗
根据身体状况
ML18147 研究设计 (III期)
BEV + 标准一线化疗 (以奥沙利铂为基础 或以伊立替康为基础)
(n=820)
PD
随机 1:1
化疗更换
奥沙利铂 → 伊立替康 伊立替康 → 奥沙利铂
标准二线化疗 (以奥沙利铂为 基础或以伊立替康为基础)直
至PD
贝伐珠单抗 (2.5 mg/kg/w) + 标准二线化疗 (以奥沙利铂） 或以伊立替康为基础)直至PD
病史—辅助检查
2017.10.12胸部CT：两肺多发结节灶，考虑转移瘤 可能性大
2017.10.12腹部CT：肝左叶小低密度灶，提示囊肿 2017.10.12盆腔CT：直肠癌，盆腔内多发肿大淋巴
结，考虑肿瘤转移 2017.10.13肠镜：直肠癌伴狭窄，内痔。 肠镜病理：（直肠）低分化腺癌，部分区域为粘液
研究在欧洲与沙特的220个中心开展
Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503
PFS：ITT人群
1.0
化疗 (n=410)
贝伐珠单抗+化疗 (n=409)
0.8
HR: 0.68 (95% CI: 0.59–0.78)
0.6
p<0.0001 (log-rank检验)
Untreated mCRC
第一阶段入组 2003.6-2004.5
FOLFOX4
N = 317
XELOX
N = 317
第二阶段入组 2004.2-2005.2
FOLFOX4+BEV
N = 349
FOLFOX4+Pla
N = 351
XELOX+BEV
N = 350
XELOX+Pla
N = 350
Bev 延长 PFS，有延长 OS 的趋势
两药化疗 + 贝伐珠单抗
BRAF MT
三药化疗± 贝伐珠单抗
再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况
肿瘤细胞减少（ 肿瘤缩小）
疾病控制
继续治疗
继续治疗； 维持治疗 或 暂停治疗
疾病进展 二线治疗
继续治疗； 维持治疗 或 暂停治疗
疾病进展
二线治疗
靶向药物选择 化疗±Bevacizumab(No16966）
奥沙利铂 130mg/m2, ivgtt., d1，21d重复
主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期
王佳蕾，李进，秦叔逵等. 临床肿瘤学杂志，2012 （17）：6-11
RALOX方案二线治疗转移性结直肠癌
客观有效率
全部病例
初治病例
复治病例
RALOX方案优于氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂
避免化疗药物的耐药，方案调整的依据何在？
结直肠癌的基因检测重要性，靶向治疗如何抉择？
对于肿瘤异质性，不同部位不同时期肿瘤基因表型可能 不同，动态液体基因检测是否必要？
可供选择的药物
贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 瑞戈非尼
……
5-FU 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨 雷替曲塞
靶向药物给各线治疗的更多选择
治疗
病理基因检测：KRAS p.G12D点突变 2018.2.5开始在我科行奥沙利铂200mgD1+卡培他滨
1.5gBidD1-14+贝伐珠单抗400mgD1化疗 化疗4周期，治疗于2018.5.20日结束
讨论
下一步治疗选择是什么？ 选择维持化疗，方案有哪些？靶向治疗是否需维持？ 随访观察？
n=156
FOLFOX4
n=162
二线中FOLFOX优于Oxaliplatin单药
Symptom Relief(%) RR(%) TTP (m) p
LV5FU2
12
0
2.7
Oxaliplatin
12
1.3
1.6
FOLFOX4
33
9.9
4.6 <0.001
2012ESMO会议最佳结直肠癌报道：
Results of Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) Arctic study: An international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines (FP).
腺癌。 基因检测：无
病史--诊断
直肠癌伴盆腔淋巴结、肺转移IV期 KPS90分
影像学资料
讨论
1.患者此时的治疗选择？ 2.若选择化疗，首选方案？ 3.放疗是否需要考虑？
基于2016年ESMO共识的mCRC治疗策略
患者的临床分类
耐受积极治疗
不耐受积极治疗 (但可能获益)
氟尿嘧啶类药物 +/– 贝伐珠单 抗减量双药化疗，抗EGFR抗体
主要终点 次要终点
分层因素
• 自随机起的总生存 (OS)
• 无进展生存期 (PFS) • 最佳ORR • 安全性
• 一线化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础) • 一线PFS (≤9个月, >9个月) • 自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天, >42天) • 自基线的ECOG PS (0/1, 2)
治疗后评估
2017.12.8胸部CT：两肺多发转移瘤（部分较前缩小）
2017.12.8盆腔CT：直肠-乙状结肠交接部管壁稍增厚， 请结合肠镜检查
评估病情PR。
影像学对比（胸部CT平扫）
2017.10
2017.12
影像学对比（盆腔CT）
2017.10
2017.12
讨论
患者此时的治疗选择？ 手术？ 继续化疗？