事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
, 曲妥珠单抗
,.–
时间 (月)
：延长次要研究终点 个月
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
,.–
时间(月)
：提高肿瘤缓解率
意向治疗人群（）
60 50 40 30 20 10
0
曲妥珠单抗
总缓解率()完全缓解率()部分缓解率()
患者 ()
,.–
研究：拉帕替尼
研究：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
PTEN Gli-1
ERK
依维莫司
mTOR
, . ;.
细胞生存/增殖
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
药物
单抗
曲妥珠单抗 拉帕替尼
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
研究
贝伐珠单抗
阿帕替尼 瑞戈非尼
人群
晚期一线 晚期
转移性二线 晚期一线
晚期 晚期一线后 晚期一线
晚期 晚期一线
晚期一线后
晚期二线后
晚期一二线后
试验设计
晚期胃癌的靶向治疗进展
靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望
() () () () () () () () () () ()
曲妥珠单抗 *()
雷莫卢单抗 ()
阿帕替尼 ()
细胞毒药物治疗进入平台期
靶向治疗
一线 二线 二线后
和
1. , . ; –. , . ; –. , . ; . , . ; –. , . ; –. . , . ; –. . , . ; –. . , . ; . . , . . (). . .
正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗
曲妥珠单抗 VEGF 贝伐珠单抗
Figitumumab Hh
GDC-0449
厄洛替尼 吉非替尼
拉帕替尼
Ptch-1 Smo
HER-1 HER-2 VEGFR PDGFR
Met IGF-1R
Ras Raf MEK
GSK089 P13K
索拉非尼 舒尼替尼
Akt
紫杉醇(N=129)
：没有达到主要终点
,. , .
：亚洲人群获益
亚组
( ) () ()
()
()
()
风险人群
,. .
时间(月)
：没有达到主要终点
()：中位个月 ()：中位个月
,. .
时间 (月)
：高表达亚组获益
() 中位个月 () 中位个月
() 中位个月 () 中位个月
时间 (月)
,. .
时间 (月)
抗代表药物： 帕尼单抗 西妥昔单抗
研究：帕尼单抗
未经化疗的患者局部晚 期或转移性胃食管腺癌 患者（） 评分 分
（） 表柔比星() 奥沙利铂() 卡培他滨()
－（） 表柔比星() 奥沙利铂() 卡培他滨() 帕尼单抗()
每周次
1. 试验计划入组患者，实际入组例 2. 年月，根据中期分析结果(帕尼单抗组的显著较差, )停止入组，并将－组受试者全部交叉到试验组
卡培他滨
持续静脉滴注 顺铂 曲妥珠单抗
起始剂量 ，者
()
或 卡培他滨 顺铂 ()
或 卡培他滨 顺铂
曲妥珠单抗 ()
分层因素 局部晚期 转移性 胃癌 胃食管结合部癌 可测量 不可测量 评分 卡培他滨
： 延长主要研究终点 个月
实际选择了后者)，原因是事件实际发生率低于预期。
,. .
：未达到主要终点
PFS
1.0
0.9
C+XP (n=286)：中位PFS4.4个月
研究：西妥昔单抗
全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者
随机
C+XP组（n=455）
西妥昔单抗(C)：起始400mg/m2250mg/m2/w, q3w; 顺铂(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他滨(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w
• 治疗直至影像学确认为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意 • 分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)
,,, ,
：没有达到主要终点
100
EOC (n=275)：中位OS 11.3个月；1年生存率46%
mEOC-P (n=278)：中位OS 8.8个月；1年生存率33%
80
60
OS (%)
40
20 HR=1.37
95%CI=1.07-1.76 P=0.013
0
0
6
12
18
24
30
36
时间 (月)
,,, ,
± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 安慰剂 安慰剂 阿帕替尼
瑞戈非尼 安慰剂
主要 研究 终点 结果
成功
失败 失败 失败 失败 失败 进行中 进行中 失败 成功 成功 成功
成功
抗代表药物： 曲妥珠单抗 拉帕替尼
研究：曲妥珠单抗
全球、多中心、随机、开放期临床研究
位患者接受筛选 阳性* ()
由研究者的判别来选择；, 胃食管连接部 *通过中心实验室检测()和或()
XP组（n=449）
顺铂(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他滨(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)d15(早); q3w
➢ 主要终点： (独立评估) ➢ 统计学假设：的效力，α的条件下检测到，需要发生例事件 ➢ 即中位从个月延长到个月，中位个月从个月延长到个月 ➢ 共需入组例患者 ➢ 次要终点：、、安全性、、生物标志物 ➢ 试验期间进行了方案调整，数据最终分析时间改为发生个事件或年月日(两者择先选择其一，
• 组织学确认局部晚期不可切除或
转移性疾病
• 当地/中心HER2阳性 • 可测量或可评估疾病
R
• ECOG PS≤2
• 既往未接受姑息化疗
拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨
分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他) 主要终点：
研究：随机、开放性、对照期研究（二线）
经FISH证实HER2扩增且既往
接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案
治疗的AGC患者(N=261)
• 日本：100例
R
• 中国大陆：95例
• 韩国：46例
• 台湾：20例
分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态 主要终点：
.,. . .,. .
拉帕替尼+紫杉醇(N=132)
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
研究结果思考
同样针对靶点，研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的研究 却为阴性结果？
提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。
研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注 的热点，使人们发现了阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功 开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。
研究的 亚组及研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼 临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组 分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。