正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗 曲妥珠单抗 VEGF 贝伐珠单抗 Figitumumab Hh GDC-0449
Ptch-1 Smo
厄洛替尼 吉非替尼
HER-1
HER-2
VEGFR
PDGFR
Met
IGF-1R
Ras
拉帕替尼
GSK089 索拉非尼 舒尼替尼
P13K PTEN Akt Gli-1
Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.
Tytan：没有达到主要终点OS
1.0 0.8 0.6 LP (n=132)：中位11.0个月 P (n=129)：中位8.9个月
OS
0.4 0.2 0.0 HR=0.84 95%CI=0.64-1.11
P=0.2088 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
n
584 545 261 904 553 648 610 800 774 665 355
试验设计
X/F+P±Herceptin XELOX±Lapatinib Paclitaxel±Lapatinib XP±Cetuximab EOX±panitumumab BSC±Everolimus ECX±Rilotumumab mFOLFOX6±Onartuzumab XP±Avastin Paclitaxel±Ramucirumab 安慰剂 vs Ramucirumab 安慰剂 vs 阿帕替尼 BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂
未经化疗的患者局部晚 期或转移性胃食管腺癌 患者（n=553） PS评分 0-2分
p=0.0145
P=0.0017
F+C +曲妥珠单抗 F+C
30 30 20 20 10 10
2.4%
p=0.0599 P=0.0599
5.4%
12.8%
PR ORR
0 0
CR
总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
药物
曲妥珠单抗
研究
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3 GRANITE-1 RILOMET-1 MetGastric AVAGAST RAINBOW REGARD NCT01512745 INTEGRATE
人群
HER2+晚期GC一线 HER2+晚期GC HER2+转移性GC二线 晚期GC一线 晚期GC 晚期GC一线后 晚期GC一线 HER2-MET+晚期GC 晚期GC一线 晚期GC一线后
0.68 (0.48,0.96)
OS
0.6 0.4 0.2 0.0 0 风险人群 CapeOx+L CapeOx+P
CapeOx+L CapeOx+P 5 10 15 20 25 30 35 40 45
时间(月)
100 93 93 77 70 47 49 28 25 19 16 11 7 7 3 5 3 1
mTOR
VEGFR
C-MET
HER2
mTOR
VEGFR C-MET
EGFR
抗HER-2代表药物： Trastuzumab 曲妥珠单抗 Lapatinib 拉帕替尼
ToGA 研究：曲妥珠单抗
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290)
R
3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%)
Raf MEK ERK
依维莫司
mTOR
细胞生存/增殖
Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
HER2 单抗 HER2 TKI 西妥昔单抗 帕尼单抗 mTOR C-MET 依维莫司 Rilotumumab Onartuzumab VEGF 贝伐珠单抗 Ramucirumab VEGFR 阿帕替尼 VEGFR PDGFR RAF 瑞戈非尼
21 5
13 3
9 3
8 2
6 2
6 1
6 1
4 0
2 0
0 0
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%
意向治疗人群（ITT）
p=0.0017
60 60 50 50 患者 (%) 40 40
P=0.0145
47.3% 41.8% 34.5% 32.1%
主要 终点
OS OS OS PFS OS OS OS OS OS OS OS OS PFS
研究 结果
成功 失败 失败 失败 失败 失败 进行中 进行中 失败 成功 成功 成功 成功
拉帕替尼
EGFR
晚期GC二线后 晚期GC一二线后
270 152

HER2 EGFR
LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼
LOGIC研究1：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
• 组织学确认局部晚期不可切除或 转移性疾病 • 当地/中心HER2阳性 • 可测量或可评估疾病 • ECOG PS≤2 • 既往未接受姑息化疗
拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨
R
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨
IHC 3+
LP (n=52) 中位14.0个月 P (n=49) 中位7.6个月
HR=1.16 95%CI=0.67-2.02 P=0.5851
0 5 10 15 20 25 时间 (月) 30 35 40 45
0.0
பைடு நூலகம்
HR=0.59 95%CI=0.37-0.93 P=0.0176
0
5
10
15
20
拉帕替尼+紫杉醇(N=132) R
治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性
紫杉醇(N=129)
分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态 主要终点：OS
1. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.

卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 曲妥珠单抗 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
ToGA：延长次要研究终点PFS 1.2个月
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
事件 FC + T FC
mPFS 6.7 5.5
HR
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 时间 (月)
处于风险 的患者数 T, 曲妥珠单抗
294 277 246 209 173 147 113 90 290 266 223 185 143 117 90 64
71 47
56 32
43 24
30 21 16 14
HER2 EGFR
mTOR
VEGFR
C-MET
抗EGFR代表药物： Panitumumab 帕尼单抗 Cetuximab 西妥昔单抗
REAL-3研究：帕尼单抗
EOC（n=275） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1 2 卡培他滨(C) 1250mg/m /d d1-21
95% CI
p值
226 235
0.71 0.59, 0.85
0.0002
事件
5.5
6.7
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
时间(月)
处于风险 的患者数
294 258 201 141 95 290 238 182 99 62
60 33
41 17
28 7
LOGIC：没有达到主要终点OS
P=0.3492
Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001.
LOGIC：亚洲人群OS获益
ASIA亚组
1.0 0.8
Median (95% CI) (mo) HR (95% CI) CapeOx+L N=100 16.5 (13.3,20.2) CapeOx+P N=93 10.9 (9.0,14.9)
a由研究者的判别来选择；GEJ,
HER2-阳性* 晚期胃癌患者 (n=584)
胃食管连接部 *通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294)
分层因素 • 局部晚期 vs 转移性 • 胃癌 vs 胃食管结合部癌 • 可测量 vs 不可测量 • ECOG 评分 0-1 vs 2 • 卡培他滨 vs 5-FU
细胞毒药物治疗进入平台期 靶向治疗
一线
二线
二线后
HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+