500mg/d
500
900
1220
停药前
976
781
625
500
400
停药后
320
2560
866
943
754
604
483
386
309
阿奇霉素的半衰期和给药方案
阿奇霉素每日一次，给药3天或5天，都可以使药物长期维持理想浓 度。
本图显示了在停药4天时， 体内药量仍维持初次给药后
71.6% 60.5% 52.7%
55% 40.3% 35.2%
33.8% 20.1% 17.6%
头孢呋辛的给药方案
头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg· d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案 获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
每日给予7mg· Kg-1 ；
MIC=2
C
max
间隔24h给药，减少细菌耐 药性
细菌曝露于氨基糖苷2h后出现适应 性耐药，24h后敏感性逐步恢复，一 日多次给药，不能起到杀菌作用， 却使细菌耐药性增强。
X 22.5mg / L V
0
Cmax/MIC>10
庆大霉素的给药方案
耳、肾毒性
实验证明，氨基糖 苷类药物对耳、肾的 毒性不取决于耳、肾 细胞周围药物浓度的 最高值，而在于其周 围药物浓度超过中毒 浓度的时间。Qd给 药比一日多次给药相 比更有利于药物清除， 减少了不良反应。
Dose/Route 0.5 hr 1 hr Average Plasma Concentrations (µ/mL) 2hr 4hr 6hr 8hr 12hr 16 hr 24 hr
1 g IV*
2 g IV*
151
257
111
192
88
154
67
117
53
89
43
74
28
46
18
31
9
15
*IV doses were infused at a constant rate over 30 minutes.
喹诺酮类抗生素的给药方案
基于MIC控制感染，根据MPC和MSW阻断第一步耐药突变。
通过使血浆药物浓度迅速达峰，减少在MSW中的时间，并使 其余治疗时间血药浓度在MPC之上。 选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
MIC(mg/L) 莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd MPC(mg/L) 达稳后Cmax mg/L 达稳后Cmin mg/L
选择适当给药间隔使
头孢菌素 青霉素
T>MIC >40%
以取得理想的细菌清除率
β-内酰胺类给药方案的制定
给药间隔
100 80 当T>MIC >40%后，动物 死亡率不再降低 40 60 头孢菌素 青霉素
20
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
β-内酰胺类给药方案的制定
制定治疗方案时应根据药物在感染灶的分布情况以及致病 菌的种类选择恰当的给药间隔和剂量。
其他时间依赖性抗生素
大环内酯类抗生素
红霉素及克拉霉素 由于该类抗生素体内过程和作用机制的不同，需要综合考虑C、T>MIC 以及AUC的情况，一般T>MIC的期望值在50%以上。 阿奇霉素 阿奇霉素的情况与其他大环内酯类抗生素亦不相同，它拥有很长的PAE， 理论上这使得它的评估参数成为AUC0-24/MIC 。
第一天：X=500mg 第二天：X=0.8×500mg=400mg；此时分别根据两种方案给药500mg、250mg 第三天：1.X=0.8×(400+500)mg=720mg 2.X=0.8×(400+250)mg=650mg 再次分别给药，依此类推，直至第十天。 十天中体内药量如下表： 1d 2d 停药前 3d 4d 5d 6d 7d 停药后 8d 9d 10d
药代动力学/药效学理论的简介
——及部分抗菌药的药动学特点
基本概念
PK/PD概念
PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效 学（pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随 时间改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药 物的作用机制与效能。为了更有效的进行抗感染治疗， 将药物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方 案便是PK/PD参数的概念和意义。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
MIC(mg/L) 莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd Cmax/MIC AUC0-24/MIC
0.25 1 1
21.2 6.1 12.1
260 20.7 —
喹诺酮类抗生素的给药方案
喹诺酮类抗生素诱发耐药的MPC和MSW MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 以MPC为上界，以MIC为下界的浓度范围为耐药选择窗MSW。
基本概念
时间依赖性与浓度依赖性
根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分 为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物 浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密 切
基本概念
重要的PK/PD参数
Cmax
MIC
T>MIC
抗生素的PK/PD分类
的水平。
另外，图中Y轴为体内药 量，由于阿奇霉素可被吞噬 细胞转运到被感染组织，所 以即使血浆浓度很低，组织 浓度仍高于大部分敏感菌的 MIC90。
T>MIC • β内酰胺类 • 大环内酯类（不含阿奇霉素） • 克林霉素 • SMZ/TMP
时间依赖性
（PAE短或无）
Cmax/MIC;AUC0-24/MIC • 氨基糖苷类 • 喹诺酮类 • 甲硝唑
部分抗菌药物 的PK/PD特性 及评价参数
浓度依赖性 时间依赖性
（长PAE)
AUC0-24/MIC • 阿奇霉素 • 万古霉素 • 四环素 • 替考拉宁
以头孢呋辛不同给药方案为例计算 T>MIC
头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L· kg-1
T>MIC = ln
Dose V· MIC
T1/2 × ln2 ×
100 DI
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC % 750mg/Q8h MIC=4 MIC=6 MIC=8 1125mg/Q12h 2250mg/Qd
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定
合适的给药剂量
恰当的给药间隔
耳、肾毒性
庆大霉素的给药方案 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
单次注射（单室模型） Vd=0.31L· Kg-1；
合适的给药剂量
恰当的给药间隔
用药的经济性原则
头孢呋辛的给药方案
给药浓度
β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性特征，Cmax/MIC>2～5与杀菌作用关系密 切。
给药间隔
Bacteriologic Cure (%)
100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
达稳后Cmin mg/L
1.084±0.177
达稳后AUC0~24 mg· h/L
65.18±4.96
6.12
12.1±4.1
—
1.3±0.71
20.73
—
喹诺酮类抗生素的给药方案
PK/PD疗效预测指标 Cmax/MIC >8 AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
0.25 1 1
1 8 8
5.351±0.533 1.084±0.177 6.12 12.1±4.1 — 1.3±0.71
喹诺酮类抗生素的给药方案
不良反应
喹诺酮类药物对中枢的不良反应是浓度依赖性的 每日一次给药毒性>一日多次给药
依据PK/PD理论制定给药方案
时间依赖性抗生素——β-内酰胺类给药方案的制定
以单室多次给药模型计算
C C
X0 ×e -kτ V(1- e -kτ) X0 SS = max V(1- e -kτ)
SS min
=
相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化
喹诺酮类抗生素的给药方案 我院两种常用的喹诺酮药物的用法及PK值
达稳后Cmax mg/L
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd 5.351±0.533
大环内酯类抗生素的表观分布容积很大，它们的组织浓度通常高于血浆浓 度，在分析时，应注意以感染部位浓度为基础。
阿奇霉素的半衰期和给药方案
阿奇霉素有很长的组织浓度半衰期，T1/2=48～72h
比较连续三天500mg/Qd与连续5天首剂500mg其后250mg/Qd，两种给药方案，体 内药量的变化。 据lnX=-kt+lnX0 当T1/2=72h时，则24h后 X=0.8X0
单室模型第一天给药
1500mg/Qd方案 K0=62.5mg· h-1
750mg/Tid方案
lnC=-kt+lnC0
β-内酰胺类给药方案的制定
头孢曲松的给药方案