2015版日本乳腺癌学会临床实践指南：乳腺癌的病理诊断Rie Horii1 • Naoko Honma2 • Akiko Ogiya3 • Yuji Kozuka4 • Kazuya Yoshida5 Masayuki Yoshida6 • Shin-ichiro Horiguchi7 • Yoshinori Ito8 • Hirofumi Mukai引言日本乳腺癌协会（JBCS）临床实践指南由Kanehara & Co., Ltd在2015年7月出版。

本文为病理诊断指南的英文版本。

这些指南每2年更新一次。

在2015版中，关于Ki67和细胞阻滞方面的临床问题予以重新整合。

所有其它内容均在目前文献基础上进行评审和修正。

这篇文章是2015版乳腺癌临床实践指南的英文摘要，由Kanehara & Co., Ltd出版。

推荐等级的内容在之前报告已说明(Breast Cancer。

2015;22:1–4)。

病理诊断指南CQ1:推荐细针穿刺细胞学检查（FNAC）作为乳房病变和腋窝淋巴结转移的诊断程序吗？推荐1.FNAC作为乳房病变的诊断程序推荐(GradeB)。

2.FNAC作为腋窝淋巴结转移的诊断程序执行时，应把采样失败和标本量不足鉴定淋巴结疾病的困难考虑进去(GradeC1)。

CQ2:推荐空芯针活检（CNB）作为乳房病变的诊断程序吗？推荐CNB作为乳房病变的一种诊断操作(GradeB)。

对于可触及的乳房病变，FNAC作为最可靠的诊断方法之一，已经使用了数十年。

这种技术是有价值的，因其简单，成本效益低，轻微的侵入性和并发症发生率低。

然而，因其本身诊断能力的局限，例如，浸润性和非浸润性乳腺癌区分困难，高缺陷率，可质疑的准确性，FNAC的作用近年来已遭质疑。

[1]之前的一篇综述中报道FNAC的敏感性在65%和98%之间，特异性在34%和100%之间。

[2]在日本，关于FNAC 的准确度问题，日本临床细胞学会工作组进行了大规模的调查。

[3]结果发现，细胞学诊断缺陷率17.7%，不确定性7.8%，敏感性96.7%，特异性84.3%，假阴性率3.3%，假阳性率0.25%，准确率为88.0%。

因此，在日本，FNAC的准确度在日常实践中被认为是高的。

与FNAC相比，CNB显示出更高的特异性和敏感性，较低的不确定性和缺陷性的结果比率，特别是对于不可触及的病变。

[4-7]包括体格检查、影像诊断，如乳房X线摄影和超声检查、以及FNAC的三项评估手段已用于术前诊断。

当三种方法诊断结果不一致，或者细胞学诊断不确定时，应毫不犹豫的进行CNB获得更多组织学信息。

另外，当由没有接受充分培训的医师执行FNAC操作时或者由经验不足的细胞学医师做出诊断时，FNAC经常会误导，并可能有害。

[8]在这些情况下，CNB可以作为首选的诊断方式。

对于诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移，术前超声引导下，FNAC检查具有高灵敏度和特异性。

对于微转移性疾病，以及淋巴结阳性患者的腋淋巴结负荷量化困难时，这种诊断方法的问题在于具有较高的假阴性率[9]。

CQ3:对于不可触及而乳腺钼靶可见的病变，推荐立体真空辅助乳腺活检（ST-V AB）作为诊断程序吗？推荐对于怀疑是乳腺癌的不可触及的、钼靶可见病变，ST-V AB作为诊断程序而推荐（B级）。

对于怀疑是乳腺癌的不可触及、钼靶可见病变，ST-V AB和手术活检均是可靠的诊断程序。

最近，ST-V AB 已成为优先于手术活组织检查的方法，因为它创伤更小，并且并发症发生率更低。

为了确认微钙化灶已充分活检取样，应该进行活检标本X线拍片。

报道活检失败的比率大约为0–5%，原因可能是目标病变过小，无定形钙化，体位不恰当或者乳腺体积不足。

[10]即使在一些乳腺癌案例，ST-V AB 已完全切除了微钙化灶，但70%的手术标本中仍可见癌残留。

[11]因此，在乳腺癌案例中，ST-V AB不应该作为治疗性操作，而是需要后续手术。

在由影像检查和组织学均证实为良性病变的病例，可以不需后续手术。

如果影像诊断和ST-V AB组织学诊断矛盾，或者组织学诊断不确定，应该考虑进行后续手术。

CQ4:在临床实践常规中，推荐浸润性乳腺癌（IBC）的组织学/核分级评估吗？推荐在临床实践常规中，推荐浸润性乳腺癌（IBC）的组织学/核分级评估，因为在制定治疗策略时，它是有用的(GradeB)。

组织学/核分级是一项肿瘤生物学特性的形态学评估，在IBC中，也是已确立的预后因素之一[12-14]，可以通过传统的H-E染色切片予以评估。

按肿瘤恶性程度渐增的顺序，分为1、2、3级。

诺丁汉分级系统（Nottingham grading system）是世界上应用最广的组织分级系统。

根据这个系统，可基于小管形成，核异型性和有丝分裂计数对肿瘤进行评价。

[13]基于核异型性和有丝分裂计数相结合的JBCS核分级系统，由日本多机构协议研究建立。

这一分级系统已被证实可以反映日本乳腺癌患者的预后，并在日本广泛使用[14]。

CQ5:在常规临床实践中推荐IBC的Ki67评估吗？推荐1.Ki67评估可考虑作为IBC预后预测的目的。

(GradeC1)。

2. Ki67评估通常不推荐用作预测化疗和内分泌治疗的治疗反应(GradeC2)。

除G0期外，Ki67是表达于细胞周期所有时相的细胞增殖的核标记物。

为了预测预后和制定临床决策，广泛使用由雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Ki67的免疫组化评估来定义内在亚型分类。

许多研究者已报道，Ki67是一个有用的预后和预测因子。

然而，每个研究的样品制备和评价方法各不相同，并且在研究论文中往往不予描述。

临床应用中需要标准化Ki67的评估。

乳腺癌工作组的国际Ki67已就Ki67评估提出建议[15]。

很多研究显示乳腺癌表达高水平Ki67与预后不良相关[16，17]。

在一项43个研究的meta分析中，总生存的风险比综合评估值为1.42(95% CI 1.14–1.77)；调整发表偏差后的无病生存风险比为1.76（95% CI 1.56-1.98）[18]。

Ki67高表达可预测淋巴结阳性、ER阳性患者能从紫杉类辅助治疗中获益[19,20]。

另外，国际乳腺癌研究组试验（IBCSGT）VIII和IX的结果表明，对于内分泌反应型淋巴结阴性患者，在内分泌治疗基础上添加CMF方案化疗，Ki67表达水平没有预测价值[21]。

关于新辅助化疗，Ki67作为预测因子的意义是有争议的[22–24]。

一些研究提示残存肿瘤的Ki67水平与预后相关[25]。

Dowsett等提出新辅助内分泌治疗后Ki67的表达变化可预测长期结果[15]。

CQ6:在常规临床实践中，推荐对IBC新辅助化疗（NAC）后进行治疗反应性组织学评估吗？推荐在常规临床实践中，推荐对IBC新辅助化疗（NAC）后进行治疗反应性组织学评估，因为这对于证实化疗后的疗效和预后是有用的(GradeB)。

新辅助治疗的治疗反应的组织学评估提供了有关个体患者的特定治疗的有效性信息。

在指导术后选择合适的治疗策略方面，这些信息是有用的。

许多IBC的NAC研究显示，原发病灶的组织学治疗反应和淋巴结转移灶状态均与预后显著相关[26–28]。

在新辅助化疗的乳腺癌患者，治疗反应的组织学评估有助于判定预后；但是尚存在方法学问题。

当前很多不同的组织学标准被用来评估治疗反应[29]。

虽然获得病理完全反应(pCR)的乳腺癌患者预后明显好于没有pCR的，但是在不同的标准中pCR的定义不同[29]。

在同一病例中，即使用相同的标准，对外科标本使用不同的处理方法可导致不同的结果。

病理学家不应基于非癌性区域的检验来评估pCR。

为了恰当评估治疗反应，重要的是要确定瘤床。

报告组织学治疗反应时，病理学家应该描述其使用的标准和标本处理方法。

CQ7:推荐激素受体（HR）检测作为乳腺癌常规临床实践吗？推荐强烈推荐对所有乳腺癌病例进行HR检测，以决定是否进行内分泌治疗(GradeA)。

在IBC，ER表达状态是内分泌治疗的预后和预测因子。

进行内分泌治疗后，ER阳性IBC的预后显著好于ER阴性者[30,31]。

PgR是由ER激活的靶基因之一，并且是雌激素-ER复合物起作用的一个指示物。

HR 阳性定义为ER/和/或PgR阳性染色。

Prat等最近报道了一个新提出的luminalA型肿瘤的免疫组化定义：HR 阳性，HER2阴性，Ki67<14%和PgR>20%[32]。

强烈推荐所有IBC病例进行HR检测，以确定是否实施内分泌治疗。

导管癌原位癌(DCIS)仅进行局部治疗就有良好的预后。

因此，对于保乳术后考虑用内分泌治疗预防局部复发的病例，DCIS的HR检测亦很重要[33]。

对于晚期或复发性乳腺癌亦强烈推荐进行HR检测。

报道显示，原发性不可手术晚期乳腺癌病例，超过三分之二为ER阳性，经芳香酶抑制剂一线内分泌治疗，表现出显著延长的至疾病进展时间（TTP）[34]。

类似的，在复发性乳腺癌病例，HR水平高表达与对内分泌治疗的反应和良好的预后显著相关[35]。

因此，对于这些病例，强烈推荐HR检测。

而且，对于原发肿瘤HR状态不明或转移瘤的原发脏器不明的病例，鼓励行转移性病变的HR检测。

CQ8:在评估免疫组化HR状态时，我们应该评估阳性染色肿瘤细胞的比例吗？推荐在评估免疫组化HR状态时，应该评估阳性染色肿瘤细胞比例(GradeA)。

免疫组织化学(IHC)是现在确定HR状态的标准方法。

不仅对于原发性乳腺癌，而且对于复发性乳腺癌，免疫组化HR检测对于预测内分泌治疗效果或临床结局是有用的[35–39]。

IHC适用于广泛范围的样本，如福尔马林固定和石蜡包埋标本，冷冻标本，细针穿刺样本，细胞块等。

关于恰当检测HR有多个指南[40–42]。

乳腺癌组织标本应在采样后尽快用足量福尔马林固定液固定（最好10%缓冲福尔马林）[40–42]。

应使用由日本健康保险系统批准的作为检测试剂的一抗，染色过程应严格遵守制造商的操作指示[42]。

通过评估核染色肿瘤细胞的比例评价免疫组化结果。

没有核染色的乳腺癌诊断为HR阴性，从内分泌治疗中排除。

有任何比例阳性细胞的乳腺癌患者均可考虑用内分泌治疗。

但是，低比例阳性细胞的乳腺癌患者（如，<10%），内分泌治疗效果可能较差[37,43]。

治疗策略应在考虑涉及HR状态的每个患者的风险和获益后再作决定。

因此，阳性细胞比例应作为病理信息报告，一些指南亦要求或推荐评估染色强度[37]。

亦可包含于病理报告中。

然而，对于充分评估HR状态，JBCS工作组报告指出，就可重复性和观察者之间一致性而言，把比例放在优先位置，而不是联合评价比例和强度[42]。

因为HR检测结果决定了治疗方案，因此这个检测过程要求高准确度。