动物 如猪胰岛素
植物
如抗肿瘤药长春碱、 镇痛药吗啡等
（3）以体内内源性物质为先导化合物
先导物
生命活性物质
体内的内源性活性物质 受体
内源性活性物质的 衍生物或类似物
生物学效应 受体激动剂 受体拮抗剂
分子生物学等学科的揭示 生命基础过程
内源性物质-1 合成酶-1
合成酶-1抑制剂
体内的内源性活性物质 内源性活性物质的 衍生物或类似物
根据碱基互补原理
通过碱基互补结合
设计并合成出 一小段特异互补的RNA或DNA片断
先导化合物
先导化合物结构修饰
目前这种技术应用在抗病毒和抗肿瘤方面已有不少成功的例子
四、先导 化合物的优化
（1）优化目的
先导化合物
内原性或外源性…受体激动剂或阻断剂 或酶抑制剂
作用强度不高或 受体选择性不高 口服不稳定 体内性质不稳定 结构复杂 生物利用度太低 或毒副作用太强 或使用不便 易代谢失活
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生理学基础
一、先导化合物发现的方法与途径
先导化合物发现的方法与途径很多，主要有以下几种： （1）随机发现 （2）天然产物的活性成份中发现 （3）以体内生命基础过程和生命活性物质为基础发现 （4）基于体内生物转化的代谢产物发现 （5）观察临床副作用发现 （6）基于生物大分子的结构发现 （7）通过组合化学合成-高通量筛选中发现 （8）反义寡核苷酸技术
外层电子数相同的原子、离 子或分子，可具有相同的性 质
只要性质相似，相互替代时可产生相似的 活性或者拮抗活性的原子、离子或基团
（3）生物电子等排体
生物电子等排体的分类 一价原子或基团类
二价原子或基团类 等价体环系
可相互替代的等排体 —F、—H
—OH、—SH —NH2，—OH， —F —CI、—Br、—CF3、 — CN 、— NO2
特点
可同时制备大量的结构多样 的分子，可同时筛选活性
生命科学揭示的影响生命过程的一些酶、受体、 离子通道等分离、纯化鉴定出来
特点
建立分子、细胞水平的高特异性的 体外筛选模型
高通量筛选
大数量、灵敏度高、特异性的强、用药量小、快速筛选的特点
（7）基于生物大分子的结构设计得到
天然配基与其受体之间的相互作用力
受体 酶 离子通道 核酸
（2）受体药物设计法 先导化合物改造物
先导化合物 先导化合物改造物
内源性化学递质或神经递质或配基 受体激动剂 竞争 受体 竞争 受体拮抗剂
强化
生物效应 减弱或抑制
与受体的作用强度必需大于配基
增强与受体作用位点的作用力 增加与受体的作用位点数
采用生物电子等排的方法 两者兼用 采用增加或增大疏水基团的方法
改造底物
改造底物
结构最佳匹配性原则
（4）离子通道药物设计法
先导化合物改造物
先导化合物
先导化合物改造物
离子通道激活剂 强化
内源性配基
离子通道上的 受体
离子通道的开或关
离子通道阻滞剂 Biblioteka 制影响离子在胞内 与胞外的进出量
调节相应的生理功能
（5）核酸靶点药物设计法
先导化合物
先导化合物改造物
五个碱基或其 核酸或叶酸
靶细胞中mRNA或DNA的 某一致病基因片断
达到抑制或封闭 此致病基因片断表达的目的
根据碱基互补原理
通过碱基互补结合
设计并合成出 一小段特异互补的RNA或DNA片断
先导化合物
目前这种技术应用在抗病毒和抗肿瘤方面已有不少成功的例子
二、药物设计方法 （1）靶点分类
药物作用的生物靶点
与药物结合的生物大分子
离子键 氢键 疏水键
配基分子上的离子基团 （如羧基、 氨基、胍基等）
配基分子上的疏水基团（如 侧链苯基、烃基、杂环等）
只要空间条件允许，都有可能成为受体的作用位点 考虑到配基与受体结合特异性，一些特异性侧链基团值得特别关注
以上述基团为分子构件， 进行组合
非肽类的先导物 如非肽类的AII受体拮抗剂
（8）反义寡核苷酸
合成酶-2 内源性物质-2
合成酶-2抑制剂
（4）药物代谢产物中寻找先导物 药物在体内的代谢
无活性的产物 活化产物
导致其他新作用的代谢物
排出体
作为新的药物
先导物
一般毒副作用较低 如磺胺类药物的发现
（5）观察药物的临床副作用或者老药新用
药物
先导化合物
临床副作用
构效关系研究
研究产生临床副作用的机理 新的一类药物
局部的结构改变或变换
先导化合物结构修饰或改造
结构修饰
结构改造 基本结构的确定
提高活性或 提高选择性或 使用方便 延长时效 简化结构
生物利用度 降低毒副作用
（2）优化方法
先导化合物的优化
生物电子等排法 前药原理 软药设计 硬药设计
孪药设计
生物电子等排体
经典的电子等排体 非经典的电子等排体
同族元素的最外层电子数 相等、理化性质亦相似
（1）随机发现
青霉素
1929年，英国医生（Fleming)发现:已接种金黄色葡萄球 菌的平面皿被霉菌污染，污染物附近细菌明显遭到溶菌
推测
可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用
因此把这种霉菌放到培养液中培养，结果 培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。
从此揭开了青霉素研究的序幕。
（2）天然产物的活性成份中发现 有效成份 天然产物
合成
DNA或RNA 合成酶
五个碱基或其核酸或叶 酸的类似物或衍生物
竞争
DNA或RNA
合成酶 失活
衍生物插入到 DNA或RNA链中
终止DNA或RNA 破坏DNA或RNA
复制或转氯
的结构或功能
肿瘤细胞或正常细胞死亡
（6）反义寡核苷酸技术
靶细胞中mRNA或DNA的 某一致病基因片断
达到抑制或封闭 此致病基因片断表达的目的
改造先导化合物
改造先导化合物
结构最佳匹配性原则或相似与特异性原则
（3）酶抑制剂设计法 先导化合物
先导化合物改造物
酶底物
酶
酶抑制剂
受体
合成
竞争
内源性配基 × 酶失活
内源性配基 含量降低
生物效应
减弱或抑制
与受体作用 强度减弱
与酶的作用强度必需大于底物
增强与酶作用位点的作用力 增加与酶的作用位点数
采用生物电子等排的方法 两者兼用 采用增加或增大疏水基团的方法
先导化合物
药物
先导化合物
结构修饰或改造
构效关系研究
结构修饰或改造
某种副作用增强 或产生新的副作用
新的一类药物
新的一类药物
（6）利用组合化学和高通量筛选
以一些简单的分子如各种氨基酸、单糖或有机小分子等为构建模块， 设计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。
组合化学
不需要进行混合物分离，通过筛选 发现具有生物活性的化合物后，再 进行分离、确证其化合物的结构