异挛药

β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌 药孪药－－协同作用
β-内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：

异挛药

β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪 药
头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424
青霉烯-环丙沙星 FCE 26600
异挛药

解热镇痛药与非甾体消炎药孪药
异挛药

普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与 β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合

共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单

载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得 前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学

三、前药设计原理的应用

增加水溶性
增加脂溶性


提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的 依从性
（一）增加水溶性

通过亚烷基连接，以整体分子与受体 结合
例：同挛药

胆碱酯酶抑制剂他克林
经亚庚基连接，活性强于他克林 1000倍

例：同挛药

二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚 体活性强于单体的10倍
（二）异挛药

将各具特点的药物分子设计成孪药 分子，可产生协调作用
抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药巴胺中枢神经系统转运
3）肿瘤药物的靶向治疗

提高抗肿瘤药物的选择性，将药物 浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组 织酶活性的差异


肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高
例：环磷酰胺


正常组织中氧化为无毒代谢物
肿瘤组织进行烷化反应
O O N H P N Cl Cl .H 2O
相同的药效结构单元或药效基团结合 而成的

异挛药：双效作用药物、杂化药物

不同的药效结构单元或药效团结合而 成的
挛药的结合形式
A
Linker
链状结合
A/B
A + A/B
A A
A/B
直接结合
A/B
相互重叠结合
三、挛药的应用

同挛药 异孪药
（一）同挛药


基本特点：结构对称性
例：抗原虫要喷他脒
2）有比较高的氧化态，更接近最 终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体 内反应成低活性或无活性的代谢产 物

例：活性代谢物软药

强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心 安
（四）无活性代谢物软药设计

以某药物的已知无活性的代谢物作 为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结 构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢 物
抗结肠炎
结肠选择性释放药物

例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系

2）脑和中枢神经系统靶向药物


药物很难进入中枢神经系统
血脑屏障：高活性水解酶及P-糖蛋 白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还 原转运系统

脑和中枢神经系统靶向药物
例：己烯雌酚的磷酸酯

主要用于前列腺癌

癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物 进入体内后在癌细胞中更易被水解释放 出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性
(五)掩盖药物的不良气味

无味氯霉素
OH O O C15H 31 酯酶 H 2O O 2N OH OH NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
无味氯霉素

C．在体外无活性或活性较小，在 体内经酶或非酶作用，释放出活性 物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活 性的化合物 E．又称为先导化合物


2、部位特异性释放

结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物
肿瘤药物的靶向治疗
1） 结肠的靶向药物

结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶

结肠选择性释放药物

例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠

21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松

把地塞米松选择性地转运到结肠

具有血管扩张和β-阻断的双重作用
异挛药

一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NONSAIDs)
非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、 出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏 液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡 愈合

一氧化氮供体协同前药

在非甾体抗炎药的分子结构中引入 硝酸酯类NO-供体
在体内释放母药和NO，抗炎活性与 母药相当 胃肠道副作用明显小于母药
2008年
参考书


药物设计学
姜凤超 化学工业出版社
2007
参考书
The Practice of Medicinal Chemistry
第一节
前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理

一、前药的基本概念 二、前药设计的目的和方法
三、前药设计原理的应用
一、前药的基本概念


烷化剂
软烷化剂

α-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α碳原子上引入卤原子
三基团控制 代谢速率
己酸氯甲醇酯 有抗癌活性，毒性较低
（三）活性代谢物软药设计

药物在体内的代谢产物
产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有 所差别或产生副作用

活性代谢物软药的设计原则


1）活性代谢物本身应有药理活性


例：泼尼松龙的软药设计
软药氯替泼诺

治疗指数提高了20倍
用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼 疾患

例： 芬太尼的软药设计

芬太尼副作用：呼吸抑制
芬太尼的软药设计

芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2 为10~21min，比芬太尼短，但活性 相当，且不会产生蓄积作用，因而 减少了发生呼吸抑制的危险

例：泼尼松龙
（二）增加脂溶性

例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)

极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性

例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％
简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解


双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
（三）延长作用时间
软药设计 soft drug design
一、软药的基本概念

药物评价：药效、药效与毒性关系
药物本身固有的毒性
药物毒性
体内代谢产物的毒性
硬药和软药

硬药（hard drug）：体内不受任何 酶的攻击的药物 软药（Soft drug）：根据药物的代 谢机理，设想使设计的药物在完成 治疗作用后，可按照预先规定的代 谢途径和可以控制的代谢速率，只 经一步代谢就失去活性，代谢产物 无毒或几乎没有毒性

例：海他西林
（四）提高作用部位特异性

1、直接转运到作用靶部位

能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药

2、部位特异性释放

虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
1、直接转运到作用靶部位

眼部的专一运输
例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性 大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性
氯霉素
四、生物前体药物

利用代谢活化，使药物在体内经一 步或多步I相代谢反应转变成预期活 性的药物
氧化活化 还原活化 消除活化

例

氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸

例

舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚

第二节

二、软药的设计原理及应用


软类似物的设计
活化软药的设计 活性代谢物软药设计
无活性代谢物软药的设计
前体软药
（一）软类似物的设计

软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基 药物→结构类似物

软类似物的设计原则
前药（prodrug）：体外活性较小 或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释放出活性物质而发挥药理作用的 化合物
前药分类
载体前药 (Carrier-linked prodrugs)
前药
生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs)
1、载体前药

将具有生物活性的药物经化学修饰 转变为体外无活性的化合物，后者 在体内经酶或非酶作用释放出原药 而发挥药效
在发挥其效能后，迅速代谢失活


但是作为外源性药物使用时，会由 于体内局部浓度过高而产生副作用
氢化可的松前体软药设计

氢化可的松的∆4-3-酮是皮质激素的重要 药效团，将其暂时封闭而失活

在3位形成螺噻唑烷环化合物
化学控释过程

毒性降低
第三节
挛药
基本概念

挛药：Twin drug
两个相同的或不同的先导物或药物 经共价键连接，缀合成新的分子
第六章
经典的药物设计原理
药物设计学
伍小云 药学院药学教学中心