由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及 内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。
Splicing ?
Yes
EXON1 EXON2
EXON1 INTRON1
hnRNA
EXON2
No
EXON1
INTRON1
EXON2
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例：家族性孤立性生长激素缺乏Ⅱ型遗传病
由于GH-1基因的EXONⅢ上第5nt由
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第一节 基因结构改变与疾病
一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化
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一、基因突变的多种类型
1. 点突变是单个碱基的替换 2. 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 3. 插入是一个或多个核苷酸的增加 4. 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 5. 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 6. 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递
G→A，破坏一个ESE，使EXONⅢ被跳过， 而最终造成编码蛋白缩短，影响功能。
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转入了人缺陷型 的GH-1基因
利用RNAi使导 入基因沉默
2007年
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三 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病
结构基因发生改变会改变蛋白质的一 级结构，进而改变蛋白质的理化性质。
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1.蛋白质结构变化引起的疾病
CTG ACT Leu TFra bibliotekrGAG GAG AAG TCT Glu Glu Lys Ser
CTG ACT CC G GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Lys Ser
C CT CCT GAG GAG AAG TCT Pro Pro Glu Glu Lys Ser
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b.移码突变
Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT
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3.融合突变(fusion mutation) 细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因
间错位配对, 产生两种含不同等位基因的染色体。
2.受细胞调节因素或其它 因素影响使基因的表达 发生改变；
3.外来的致病基因；
4.蛋白质翻译后加工及蛋 白质降解发生变化。
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第一节 基因结构改变与疾病 第二节 细胞间信号异常与疾病 第三节 细胞内因素与疾病 第四节 翻译后加工运输障碍与疾病 第五节 蛋白质降解异常与疾病 第六节 病原微生物基因引起的疾病 第七节 疾病分子机制的研究策略
而改变
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例脆性“CXCG综”重合复征发生在FMR1（脆性X智力低下
基因1）的5 ´非翻译区，拷贝数不稳定。
8~50拷贝 (正常人) 52~200拷贝 (携带者) 200~1000拷贝 (患者)
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强直性肌营养不良 DMPK基因3´非翻译区 CTG三核苷酸序列异常重复扩增超过100（正 常人为5～ 40），重复数目与症状严重性相关 ；
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a. 错义突变（missense mutation）指DNA 改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码 另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。 有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物
活性，不表现出明显的表型效应。
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b.无义突变 (nonsense mutation)
UAG、UGA、UAA 终止密码子
（1） 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)
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血红蛋白结构
血红蛋白是由4 条肽链（两个α 和两个β链）组 成的。每条肽链 都类似于肌红蛋 白的肽链，都结 合一个血红素。
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血红蛋白病——镰刀形细胞贫血症
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血红蛋白病分子基础
基因突变类型 异常Hb
Hb Shuangfeng
错义突变
Hb S
无义突变 终止密码突变
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2. 缺失或插入突变(deletion or insertion mutation)
a.密码子缺失或插入 b.移码突变(frame-shift mutation) c.整基因或大片段缺失
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a.密码子缺失或插入
CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser
疾病产生的分子基础和基本机制
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人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿 病、神经退行性疾病、心脑血管、高 血压等发生和发展都涉及到有关蛋白 质及其复合物的结构、功能和相互作 用异常。
疾病的本质是蛋白质功能紊乱，基本 原理是各种原因引起蛋白质质和量的 改变。
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蛋白质功能紊乱的原因各不相同，具有不同 分子机制。 1.基因结构的改变；
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白血病中部分常见的融合基因
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4.基因突变影响 hnRNA 的剪接 基因突变发生在 hnRNA 的一级结构上
特定的剪接位点上，形成新的剪接位点或使 正常剪接位点消失，导致 hnRNA 的剪接错 误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的 蛋白表达产物，改变生物性状。
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真核生物基因的剪接位点：
Huntington舞蹈病 huntington基因内的 CAG三核苷酸序列异常重复扩增，亨廷顿病患 者35～100个或更多（正常人为11～30）；
Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过度 增加。
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二、不同的基因突变引起不同的遗传效应
1.碱基置换突变 (substitution mutation) a.错义突变 (missense mutation) b.无义突变 (nonsense mutation) c.同义突变 (consense mutation)
CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser
CT ACT CCT GAG GAG AAG TCT CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT
酪氨酸的密码子是UAC，置换突变使 UAC变为密码子UAG后翻译便终止。
亮氨酸的密码子UUA，中间的U变为A这 样一个碱基变化就会成为（终止密码子） UAA。
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c.同义突变(synonymous mutation)： 密码子发生改变, 但所编码的氨基酸不变。
例如：CUU CUC CUG → 亮氨酸