• 发病机制非常复杂，已成为当前医学研究领域的热点；
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获得性基因病
• 由病原微生物感染引起的，不会遗传； • 大多数是病原微生物基因与人体基因相互作用
的结果，如AIDs，病毒性肝炎等。
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第一节 基因病概述
二、基因突变
突变（mutation）是指遗传物质发生的可遗传的变异。 突变热点（hot spots of mutation）:DNA分子上某些碱
如果错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型 改变（效应），称为中性突变（Neutral mutation）。
3. 无义突变 (non-sense mutation)
单个碱基置换导致终止密码子提前出现。合成的肽链缩短，蛋 白质大多失活。
4. 终止密码突变 （termination codon mutation）
不影响所编码的氨基酸。其存在能减轻碱基置换给生物机体带来 的不利影响。
DNA mRNA 多肽链
Transversion
┄ GCA ┄
A←G
┄ GCG ┄
Transition
G→C
转录
┄CGU ┄
┄ CGC ┄
翻译
翻译
┄精氨酸┄
┄精氨酸┄
┄ GCC ┄ 转录 ┄ CGG ┄ 翻译 ┄精氨酸┄
2. 错义突变 (missense mutation)
蚕豆病等）。
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多基因病
• 恶性肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、骨质疏松 症、原发性癫痫、风湿病、免疫性疾病等，对人来健康 危害较大，已成为导致死亡的主要因素；
• 主要涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变；（或 等同或主次）
• 多基因病的发生也受生活方式、饮食结构、自然环境、 年龄等多种环境因素影响；
一、基因病分类 1. 单基因病 2. 多基因病 3. 获得性基因病
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单基因病
• 由单个基因缺陷引发的疾病； • 目前已发现六千多种； • 多数为显性遗传（地中海贫血、家族性肠息肉等）； • 有些为隐性遗传（苯丙酮尿症、侏儒症、白化病、先
天聋哑等）； • 有的致病基因位于性染色体上（杜兴氏症、血友病、
一个氨基酸被另一个氨基酸取代，产生异常蛋白质，或部分降低 活性的酶，有的不影响酶或蛋白质的活性。
DNA
┄ ACG ┄
Transition
C←T
┄
ATG
┄
Transversion T→A
┄
AAG
┄
转录
转录
转录
mRNA ┄UGC ┄
┄ UAC ┄
┄ UUC ┄
翻译
翻译
翻译
多肽链 ┄半胱氨酸┄Biblioteka ┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄
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其他基因缺陷导致的疾病
第二节 单基因病的发病机制
单基因病的特点： • 易于通过生化手段分析 • 常具有组织特异性 • 易于推断其可能的致病蛋白的特点 • 遗传单纯性 使得研究在缺少技术储备的条件下可以获
得重要成果。
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常见单基因病
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• 分子病（molecular disease)：由于DNA遗传变异 引起的一类以蛋白质分子（如酶蛋白、结构或功 能蛋白、受体蛋白等）异常为特征的疾病。
• 基因病 (gene disease)：由基因本身突变、缺失或 其表达调控障碍引起的疾病。包括单基因及多基 因病。
第一节 基因病概述
基发生突变的频率高于平均数。
• 基因 突变可以发生在个体发育和体细胞或生殖细胞周期的 任何阶段。
• 体细胞发生突变，这种变异只在体细胞中传递。
• 生殖细胞发生突变，显性：通过受精卵直接遗传给后代并 在子代中表现出来；隐性：效应被其等位基因所遮盖。
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第一节 基因病概述
基
碱基置换突变
因
突
第三章 疾病的分子机制
第一节 基因病概述 第二节 单基因病的发病机制 第三节 多基因病的分子基础
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• 细胞生命现象的物质基础是各种生命活 动所必需的分子，尤其是生物大分子。
• 任何病因引起的细胞损害都源于它们破 坏这些生物大分子的结构和功能，表现 为基因结构和表达的异常，蛋白质结构 和功能的异常，细胞间信息传递紊乱， 细胞识别功能障碍等。
终止密码突变为编码氨基酸的密码子，形成延长的异常肽链。
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5. 抑制基因突变（suppressor gene mutation）
在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次 抑制了另一次突变的遗传效应。（Hb Harlem 单纯6位GluVal可导致HbS病，致死。而73位天冬氨酸-天冬酰胺，抑制 了6位突变的有害效应。）
单纯 6 谷→缬，产生HbS病，造成死亡。
第6位谷→缬， Hb Harlem是β链
第73位天冬氨酸→天冬酰胺；
Hb Harlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6
突变的有害效应。
第一节 基因病概述
（二）移码突变（frame-shift mutation）
DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基，导致编码发生相 应的改变。这种移码造成的肽链可能延长或缩短。
如果DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，合成 的肽链增加或减少一个或几个氨基酸，其他氨基酸顺序不变， 称为整码突变（codon mutation）。
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第一节 基因病概述
（三）染色体错误配对不等交换
减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如 果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺 失和部分基因重复。这种突变常用于解释大段核苷酸的丢失 和重复。
移码突变和整码突变
变
类
型
染色体错误配和不等交换
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第一节 基因病概述
（一）碱基置换突变
嘌呤-嘌呤 嘧啶-嘧啶
转换（transition）
嘌呤-嘧啶 颠覆（transversion）
• 自然界中转换突变多于颠换突变。
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由于碱基置换，导致氨基酸的影响，可产生如下后果：
1. 同义突变（same-sense or synonymous mutation）
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第二节 单基因病的发病机制
20世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾 病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的 研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理 论基础，并开发和积累了相应的技术能力。这些疾病中最常 见的包括：
代谢酶类缺陷
血红蛋白病