肝病与药物肝毒性及其药物代谢周权浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室（310009）肝病状态下药物代谢能力如何、药物的肝毒性是否与药物代谢机制参与等话题，是临床药师必须关心的内容。
笔者简要介绍相关知识。
一、肝脏疾病状态下的药物代谢肝脏是药物代谢的主要场所，所以肝脏疾病对药物代谢酶的影响最为直接。
a. 病毒性肝炎甲型肝炎患者的CYP2A6活性显著下降，而且在儿童中更甚。
慢性活动性丙型肝炎患者CYP2D6和CYP3A4的活性显著下降。
经 －干扰素、利巴韦林联合治疗1个月后活性恢复。
提示经抗病毒药物治疗后，应用CYP2D6和CYP3A4底物时剂量无需调整。
与无脂肪变性的慢性丙型肝炎患者相比，慢性丙型肝炎合并脂肪变性患者的CYP2E1 mRNA表达增加37％。
机制与TNF-α mRNA表达增加和氧化应激（谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性下降）有关。
提示这些患者应用CYP2E1底物时剂量应适度增加。
b. 肝硬化一般来说，肝硬化比其他肝脏疾病对药物代谢的影响要大。
肝硬化对一相代谢有抑制作用，而相对而言葡醛酸转移酶的活性不受肝硬化和慢性肝病的影响。
例如地西泮的去甲基化和普萘洛尔的氧化代谢受影响非常显著。
奥沙西泮、罗拉西泮的代谢纯粹为葡醛化，在肝硬化病中并无影响。
肝硬化患者的CYP3A4活性、含量和基因表达显著下降，且CYP3A4活性与血清白蛋白浓度显著相关，与血清转氨酶浓度则无关。
慢性活动性肝炎和代偿期肝硬化患者的CYP1A2和NAT2的活性显著降低。
因此，肝硬化患者使用CYP3A4或CYP1A2底物时剂量应降低，参考血清白蛋白浓度有一定的临床价值。
c. 酒精性肝病乙醇对肝药酶活性的影响呈双相性，短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、t1/2缩短、药效降低。
d. 胆汁淤积肝内胆汁淤积患者的P450含量和CYP2E1显著受损，且下降程度与血清总胆红素、胆汁酸浓度相关，但与血清谷草转氨酶水平无相关性。
细胞色素b5含量、NADPH－细胞色素还原酶活性无改变。
慢性肝病伴血清胆红素浓度升高患者的CYP1A2、CYP2C8/10含量显著下降。
提示这些患者应用经P450代谢的药物时，剂量应下降，参考血清胆红素和胆汁酸浓度具有临床价值。
二、肝毒性与药物代谢药物性肝损伤的机制可纳为：（1）药物的直接损伤；（2）免疫特异质机制损伤；（3）代谢特异质机制损伤和（4）氧应激损伤。
本文着重介绍与药物代谢有关的机制。
某些药物在肝细胞内经CYP450代谢产生亲电子物、自由基、氧基等，他们可与肝细胞内大分子物质共价结合，引起膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，扰乱细胞内外Ca2+稳态，影响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡。
1 长期饮酒者服用对乙酰氨基酚后致肝细胞损伤- 118 -在对乙酰氨基酚代谢过程中，GST起到解毒作用。
对乙酰氨基酚在治疗剂量范围内使用时，绝大部分通过葡醛酸化和硫酸化而解毒，少量经CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4代谢为反应性代谢物N-乙酰苯亚胺醌（NAPQI）。
见图1。
NAPQI通过谷胱甘肽结合反应而解毒。
但服用过量对乙酰氨基酚可耗竭肝细胞内的谷胱甘肽，NAPQI便与细胞内大分子结合，造成肝细胞损伤。
上述CYP诱导剂可加重对乙酰氨基酚的肝毒性，而及时应用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸可减轻肝毒性。
2 快乙酰化者应用异烟肼的肝毒性快乙酰化者的基因型为NAT2*4的纯合子（EMs）或杂合子（IMs）。
慢乙酰化者为各种突变等位基因的组合，其发生率白种人为50%~59%，中国人为20%，日本人为8%~10%。
快乙酰化者服用异烟肼后肝毒性发生率要大于慢乙酰化者，而且异烟肼和利福平合用可明显增加肝毒性。
实验证明，联合用药的肝毒性增加与肝细胞脂质过氧化及CYP2E1活性增加有关。
口服银杏提取物除对人体CYP2E1和NAT2活性有抑制作用，还有自由基清除作用和线粒体膜Ca2+-ATP 酶保护作用，因此服用银杏提取物可以降低快乙酰化者以及异烟肼联用利福平引起的肝毒性。
3 曲格列酮撤出市场的原因及机制曲格列酮用于治疗II型糖尿病，2%的接受曲格列酮治疗的患者谷丙转氨酶异常升高，大约1/1250的患者出现黄疸，1/40000~50000的患者出现不可逆的肝衰竭。
CYP2C8、CYP3A4和CYP2C19介导了曲格列酮代谢为醌的过程，这些酶的多态性可能与其肝毒性有关。
曲格列酮肝损害是多发于CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3的个体。
也多发于GSTT1和GSTM1双无效突变病例。
CYP450个体差异的检测等. 这些问题的解决将有助于进一步了解药源性肝损伤的发生和发展，并对药源性肝损伤的预防和治疗起指导作用。
对于具有直接肝毒性的药物，如果其代谢相关CYP450被抑制，那么肝毒性的发生将不可避免。
近年来由于对新药筛选和评审的严格要求，此类药物很难通过临床前实验和临床试验而上市，因此临床上因CYP450 抑制而引起肝损伤的发生率较低。
但临床实践中，必须注意代谢性药物相互作用引发的肝毒性发生。
例如辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀具有潜在肝损作用，具有临床意义的血清转氨酶升高（>正常上限3倍）的发生率为0.5%~2.0%。
但若与CYP3A4强抑制剂合用时，肝损作- 119 -用将大大增加。
与CYP3A4底物合用时也要注意，例如笔者在临床上曾发现一例因为硝苯地平与血脂康（含洛伐他汀）相互作用导致的肝功能异常反应。
机制是两种药物均是CYP3A4的底物，可发生竞争反应，导致他汀药物浓度增加。
他汀类药物的肝毒性具有剂量依赖性。
临床意义突出的CYP的底物、抑制剂和诱导剂见表1。
表3-1 CYP的主要底物CYP 底物CYP1A2 利多卡因，非那西丁，萘普生，美西律，普罗帕酮，维拉帕米，氟他胺，β-受体阻滞剂，咖啡因，茶碱，齐留通，褪黑素，氯氮平，氟哌啶醇，氯米帕明，他克林，利鲁唑，石杉碱甲CYP2C8 西立伐他汀，紫杉醇，罗格列酮，吡格列酮CYP2C9 甲苯磺丁脲，氯沙坦，苯妥英，S-华法林，氟伐他汀，双氯芬酸，布洛芬，氟比洛芬，塞来昔布，托拉塞米，格列吡嗪，格列本脲，扎鲁司特CYP2C19 丙米嗪，氯米帕明，氯胍，阿米替林，西酞普兰，地西泮，奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，托吡酯，美芬妥英，普萘洛尔CYP2D6 可待因，曲马多，抗心律失常药，抗抑郁剂，利培酮，奋乃静，β受体阻滞剂，卡托普利，右美沙芬，异喹胍，甲氧氯普胺，地昔帕明，昂丹司琼CYP2E1 含氟吸入麻醉药，氯唑沙宗，对乙酰氨基酚CYP3A4 利多卡因，普罗帕酮，奎尼丁，氯吡格雷，阿司咪唑，特非那定，西沙必利，氯雷他啶，莫沙必利，多泮立酮，环孢素，他克莫司，西地那非，洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，咪达唑仑，阿普唑仑，三唑仑，卡马西平，丁螺环酮，麦角类药物、蛋白酶抑制剂，美沙酮，二氢吡啶类钙通道阻滞剂，阿霉素，紫杉醇，长春新碱，他莫西芬，雌二醇，西布曲明，可的松，甲泼尼龙，瑞格列奈，睾酮，非那甾胺，地塞米松表3-2 CYP的主要抑制剂和诱导剂CYP 抑制剂诱导剂CYP1A2 西米替丁，氟伏沙明，异烟肼，干扰素，红霉素，克拉霉素，依诺沙星，环丙沙星，诺氟沙星苯妥英，利托那韦，利福平，苯巴比妥，奥美拉唑CYP2C9 胺碘酮，氟伐他汀，氟伏沙明，氟康唑，甲硝唑，磺胺甲唑，利托那韦，氯霉素，异烟肼，氟西汀，西咪替丁卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，利福平，利托那韦，奈非那韦CYP2C19 氟伏沙明，氟西汀，利托那韦，噻氯匹定，奥美拉唑利福平，苯巴比妥，阿司匹林- 120 -CYP2D6 氟西汀，帕罗西汀，苯海拉明，塞来昔布，普罗帕酮，奎尼丁，特比萘芬，利托那韦CYP2E1 双硫仑异烟肼，乙醇CYP3A4 酮康唑，伊曲康唑，甲硝唑，葡萄柚汁，环孢素，氟西汀，氟伏沙明，萘法唑酮，地尔硫，维拉帕米，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，红霉素，克拉霉素卡马西平，苯巴比妥，乙琥胺，利福平，利福喷丁，地塞米松，奈韦拉平、依法韦瑞- 121 -肝病与药物肝毒性及其药物代谢作者：周权作者单位：浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室,3100091.杜文惠HBsAg 转阴后检测HBV-DNA 的临床意义(附30例报告)[会议论文]-20072.钮志林.徐密琴.沈燕.叶杨.吴建成阿德福韦酯治疗乙型肝炎后失代偿期肝硬化的临床研究[会议论文]-20073.徐承富.徐磊.石巧娟.虞朝辉.厉有名不同方案缺血预处理对小鼠肝脏缺血再灌注损伤的影响[会议论文]-20074.竟永华.李行.郭剑非.JING Yong-hua.LI Xing.GUO Jian-fei美国FDA药物肝毒性监测和管理文件简析[期刊论文]-中国药物警戒2006,3(6)5.王临润.张国兵.黄明珠.申屠建中.徐农吉西他滨固定速率输注的峰浓度与血液学毒性的相关性研究[会议论文]-20076.王文虎.王鲁文.龚作炯肝硬化腹水低钠血症的发生率及其临床意义[会议论文]-20077.李玉凤.吴纯启.廖明阳药物特异质肝毒性的发生机制及预测筛选方法[期刊论文]-国外医学（药学分册）2005,32(5)8.张嫡群.石晓伟.王云志.ZHANG Di-qun.SHI Xiao-wei.WANG Yun-zhi药物代谢在新药研究中的作用[期刊论文]-中国药学杂志2006,41(11)9.戚静燕.鲍红荣.俞建平.陈振明.王佶.王海燕高效液相色谱法同时测定人血浆中乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽浓度[会议论文]-200710.何小爱.刘智.程泽能高通量药物代谢与毒性筛选平台研究进展[期刊论文]-中南药学2008,6(5)本文链接：/Conference_6543507.aspx。