雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展摘要：雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。
雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。
2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。
雷迪帕韦通过对NS5A 蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。
雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点｡本文通过参考大量文献综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线，并对其关键步骤——主要的中间体做出了深入的研究｡关键词：雷迪帕韦（Ledipasvir），NS5A抑制剂，丙肝,手性，中间体，制备。
1.简介:丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。
丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。
丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。
丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。
但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。
[4]雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名: Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol -5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-ox obutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni (与索非布韦组合)。
化学结构为图1.1所示:装有着重要作用。
雷迪替韦属于作用于 NS5A 结构域Ⅰ的抑制剂，使得病毒的RNA复制受到影响[6]。
NS5A 可以诱导白细胞介素-8( IL-8) 的表达，从而使HCV 对α-干扰素的抗病毒作用产生抑制。
同时，NS5A 蛋白上的干扰素敏感性决定位点(ISDR) 可以通过与依赖RNA 的蛋白激酶( PKR) 结合抑制细胞对α-干扰素的应答。
雷迪替韦很好地解决了传统α-干扰素疗法成功率低的问题[7]。
3.雷迪替韦的合成途径雷迪替韦的合成方法相对比较单一，根据切分经验分析，切断碳原子与杂原子的键，雷迪替韦的合成路线可以分为两大部分，一部分为6-[5-(9H-芴-2基)-1H-咪唑基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的衍生物；另一部分为2-｛2-双环[2.2.1]庚基-3-基｝-1H-苯并吡啶的衍生物。
分析全合成路线[8]。
如图3.1,3.2所示:M雷迪替韦作为刚刚上市的新药，药物结构比较复杂，合成路线相对比较单一，用于工业化生产，总收率相对较低，使得合成成本大大提高。
通过近年来一系列关于雷迪替韦的合成及相关研究看来,从催化剂等入手,以使得反应条件能够更加温和,同时提升原子经济性,需要原料更加廉价,反应更加快捷迅速,易操作,同时提高纯度,e.e.%,使产率更高,生产成本降到最低这是未来研究方向的重点｡作为新一代的丙肝治疗的药物，雷迪替韦可用于直接口服，减少了原有治疗方式上的干扰素的使用，并且具有药效稳定，副作用小的一系列优点。
设计出一个完整的,高效绿色的雷迪替韦合成路线必将带来巨大的经济效益，具有广泛的前景｡参考文献：[1] 丙型肝炎病毒非结构 5A 蛋白 ( NS5A) 抑制剂研究进展.中国药物杂志,2012,22(6):5 33..[2] Introduction to Hepatitis C Virus (HCV) Therapies Special Thematic IssueNicholas A. M eanwell and William J. Watkins.J. Med. Chem., 2014, 57 (5), 1625–1626[3]. LEE C ．Discovery of hepatitis C virus NS5A inhibitors as a new class of anti-HCV therapy［J］．ArchPharm Res，2011 ，34(9) : 1403 －1407 .[4]. Smith, B. D.; Morgan, R. L.; Beckett, G. A.; FalckYtter, Y.; Holtzman, D.; Teo, C.; Jewe tt, A.; Baack, B.; Rein, D. B.; Patel,N.; Alter, M.; Yartel, A.; Ward, J. A. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons bornduring 1945 −1965. MMWR 2012, 61, 1 −18.[5] FRIDELL R A，QIU D，VALERA L，et al．Distinct functions of NS5A in hepatitisC virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS-790052［J］．J Virol，2011 ，85(14) :7312 －7320．[6] POLYAK S J，KHABAR K S，PASCHAL D M ，etal．Hepatitis C virus nonstructural 5A protein induces interleukin-8，leading to partial inhibition of the interferon-induced antivir al response［J］．J Virol，2001 ，75(13) : 6095 －6106．[7] SHIM AKAM I T，HIJIKATA M ，LUO H，et al．Effect of interaction between hep atitis C virus NS5A and NS5B on hepatitis C virus RNA replication with the hepatitis C virus r eplicon［J］．J Virol，2004，78 (6) :2738 －2748．[8]Discovery of Ledipasvir (GS-5885): A Potent, Once-Daily Oral NS5A Inhibitor for the Tr eatment of Hepatitis C Virus Infection John O. Link, James G. Taylor, Lianhong Xu, Michael Mitchell, Hongyan Guo, Hongtao Liu, Darryl Kato, Thorsten Kirschberg, Jianyu Sun, Neil Squire s, Jay Parrish, Terry Keller, Zheng-Yu Yang, Chris Yang, Mike Matles, Yujin Wang, Kelly Wang, Guofeng Cheng, Yang Tian, Erik Mogalian, Elsa Mondou, Melanie Cornpropst, Jason Perry, and Manoj C. Desai J. Med. Chem., 2014, 57 (5), pp 2033–2046.[9] N-Fluorobenzenesulfonimide in the base-promoted difluorination of methylene groups activated by carbonyl groups has been demonstrated, see: Differding, D.; Poss, A. J.; Cahard, D.; Shibata, N. NFluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide. e-ROS Encycl. ReagentsOrg. Synth. 2013, 1 −12.[10] Stella, L.; Abraham, H.; Feneau-Dupont, J.; Tinant, B.; Declercq, J. P. Asymmetric az a-Diels −Ald er reaction using the chiral 1-phenylethyl imine of methyl glyoxylate. Tetrahedron Lett. 1990, 31,2603 −2606.[11] Muller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Jurgen Bestmann, H. An improved one-pot proced ure for the synthesis of alkynes from aldehydes. Synlett 1996, 521 −522.[12] Faucher, A. M.; White, P. W.; Brochu, C.; Grand-Maitre, C.;Rancourt, J.; Fazal, G. Disc overy of small-molecule inhibitors of the ATPase activity of human papillomavirus E1 helicase. J. Med. Chem. 2004, 47, 18 −21.[13] L’Heureux, A.; B eaulieu, F.; Bennett, C.; Bill, D. R.; Clayton, S.;Laflamme, F.; Mirmehr abi, M.; Tadayon, S.; Tovell, D.; Couturier, M.Aminodifluorosulfinium salts: Selective fluorination reagents with enhanced thermal stability and ease of handling. J. Org. Chem. 2010,75, 3401−3411.[14]. Ikemoto, N.; Liu, J.; Brands, K. M. J.; McNamara, J. M.; Reider, P.J. Practical routes to the triarylsulfonyl chloride intermediate of a β3 adrenergic receptor agonist. Tetrahedron 2003, 59, 1317 −1325.[15] Anemian, R.; Mulatier, J. C.; Andraud, C.; Stephan, O.; Vial, J. C. Monodisperse fluor ene oligomers exhibiting strong dipolar coupling interactions. Chem. Commun. 2002, 15, 1608−1609.[16] 姚传义,张金红,俞耀庭. 酶法手性化合物的合成与拆分. 化工进展, 2000, (6) 36 - 38.[17].手性物质及其拆分方法.刘凤艳, 庞小琳, 郑轶群, 甘秀石. 辽宁化工,2007,36(11):44..[18] Robert William Scott; Fang wang. (Gilead Science,Inc). U.S. Patent 0324496,2013.[19] Justin Philip; Robert William Scott. (Gilead Science,Inc). U.S. Patent 0324740,2013.[20]Xiao Ding;; Philip S Fang. (Gilead Pharmassert LLC). U.S. Patent 0249101,2014.。