培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案目录1概述2验证目的3适用范围4验证小组成员与职责5文件资料及培训确认6编制依据7验证计划8风险评估分析9验证内容10验证结果的分析与评价11验证周期验证立项申请表立项部门申请日期年月日立项题目验证原因验证要求及目的：车间主任：日期：年月日生产技术部意见：部门负责人：日期：年月日工程部意见：部门负责人：日期：年月日品管部意见：部门负责人：日期：年月日验证小组意见：验证小组组长：日期：年月日备注验证方案会签审批表验证项目验证方案编号起草验证方案起草部门签名日期会签部门签名日期小容量注射剂车间生产技术部工程部品管部批准部门签名日期验证小组组长备注1、概述1.1 我公司小容量注射剂车间 2 号生产线，按 GMP2010版及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。

维生素C注射液（ 5ml:0.5g ）因无法进行 F0≥8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。

1.2 培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。

对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。

在正式生产前必须按维生素 C 注射液（ 5ml:0.5g ）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。

1.3 验证次数按 2010 版 GMP附录 1 要求 , 因该生产线为新建设施，本次为规格为 5ml 培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。

2、验证目的2.1 证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均能保证产品的无菌性。

2.2 确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。

2.3 通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。

3、验证范围本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。

4、验证小组成员与职责4.1 验证小组成员部门与职务验证分工签名日期生产副总验证小组组长小容量注射剂车间主任验证小组副组长品管部长组员工程部长组员QC组员QA组员机修工组员配剂操作工组员洗瓶操作工组员灌封操作工组员统计员组员4.2 职责验证小组：准备、检查和实施确认方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写确认报告；再验证周期的确定。

验证小组组长：组织编写验证方案 , 领导协调验证项目的实施 , 协调验证小组的工作 , 对验证过程的技术负责 , 审核批准验证方案、偏差及验证报告。

验证小组副组长：负责起草验证方案, 编写验证报告，负责协调确认方案的实施，相关操作规程的修订，协助收集整理验证数据，对偏差提出纠正措施建议。

品管部长：审核验证过程的检测数据，验证数据的可靠性，负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验工作，负责签发检验报告。

QA：负责验证过程中取样、监控。

QC：负责微生物项目的检测。

机修工：负责验证过程中设备的维修，参与验证模拟维修活动，确保设备运行正常。

配剂操作工：负责配料操作和除菌过滤操作。

洗瓶操作工：负责洗瓶和安瓿灭菌操作。

灌封操作工：负责灌封操作。

统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。

5、文件资料及培训确认5.1 确认相关文件资料序号文件名称编号结果01 人员进出 C 级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00100 □有□无02 人员进出 A/B 级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00200 □有□无03 物料、容器具进出 C 级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00300 □有□无04 物料、容器具进出 A/B 级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00400 □有□无06 针剂配剂岗位操作规程SOP-SC-3-0010007 安瓿理瓶岗位操作规程SOP-SC-3-0020008 安瓿清洗、干燥灭菌岗位操作规程SOP-SC-3-0030009 B 级区灌封岗位操作规程SOP-SC-3-0040010 灯检岗位操作规程SOP-SC-3-0080011 脉动真空灭菌柜的操作规程SOP-SB-3-0030012 配液罐操作规程SOP-SB-3-0050013 立式超声波洗瓶机操作规程SOP-SB-3-0070014 隧道式灭菌烘箱操作规程SOP-SB-3-0090015 立式灌装封口机操作规程SOP-SB-3-0110016 A/B 级、 C 级洁净区清洁消毒操作规程SOP-SC-WS3-0050017 A/B 级、 C 级洁净区容器具清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-0060018 洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程SOP-SC-WS1-0030019 A/B 级、 C级洁净工作服清洁消毒（灭菌）操作SOP-SC-WS3-00700 规程20 过滤器清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-0080021 立式超声波洗瓶机清洁操作规程SOP-SB-WS3-0010022 隧道式灭菌烘箱清洁操作规程SOP-SB-WS3-0020023 立式灌装封口机清洁操作规程SOP-SB-WS3-0030024 脉动真空灭菌柜清洁操作规程SOP-SB-WS3-0040025 配液系统清洁灭菌操作规程SOP-SB-WS3-00500检查人日期5.2 培训确认□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无□有□无在进行培养基无菌灌装模拟试验验证之前，方案起草者对所有执行本方案人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备确认的前提条件。

培训结果统计表培训日期授课人组织部门培训地点培训内容组长生产副总合格□不合格□副组长小容量注射剂车间主任合格□不合格□品管部长合格□不合格□工程部长合格□不合格□QA 合格□不合格□组员QC 合格□不合格□统计员合格□不合格□机修工合格□不合格□岗位操作工合格□不合格□6、编制依据6.1 《药品生产质量管理规范》（ 2010 年修订）、《附录：无菌药品》6.2 《中国药典》 2010 年版二部6.3 《药品 GMP实施指南》（无菌药品）7、验证时间计划：年月日至年月日8、风险评估分析通过风险评估，确认本次验证活动需要验证的项目可严可风险风险描述能重测风险控制措施验证项目指性性性数环境达不到相关中高高高建立厂房清洁消毒规程培养基灌装全程对环境进生产要求定期环境监测行动态监测人员培训并更衣考核上所有相关人员，模拟生产人员造成污染中高高高岗，定期对进入无菌区人实际活动后取样，对最多员取样监控允许人数进行挑战验证灭菌后储存方式和相关验证操作与正常生产灭菌后的衣服，有效期，操作人员培训考一致，生产结束后对关键器具等发生二次低高高高核上岗，生产过程中进行表面取样，储存方式和有污染严格监控，生产结束后与效期在相关清洁灭菌验证产品接触表面取样中完成所有灭菌装载和参数须灭菌效果未达到低高中中经过验证，按经验证的操在设备验证中完成作方式灭菌配液 / 灌封超过低中低中工艺规程中明确规定时按照工艺规定工序最大时规定时限限间挑战进行验证过滤系统过滤后对除菌过滤器进在无菌过滤系统工艺验证低高高高行起泡点测试，使用前进中完成，并取过滤后的药有效性和污染行清洁和灭菌处理液进行无菌检查所有相关工具，记录等进取样工具，记录中低高高入无菌区随厂房消毒，临在消毒效果验证中完成等传入污染时需要的用 75%乙醇消毒清洁工具和清洁清洁工具需灭菌，清洁剂消毒剂使用带来低高高高消毒剂需除菌过滤后进的污染入无菌区灌封所用安瓿造低高高高工艺规程规定安瓿的成污染灭菌参数和暂存时间在工器具清洁消毒效果验证方案中完成在洗烘线验证中完成灭菌效果和单向流保护，动态监测灌封前区域，对灭菌后的安瓿进行取样生产过程中异常严格异常操作的要求，对模拟中控，倒瓶，倒液，中低中中于可能污染的药品报废操作造成的风险破瓶等情况进行挑战验证处理产品暴露时间过中低高低严格控制挑战工艺规程中允许长带来的风险允许的灌封速度的最慢速度进行灌封9、验证内容9.1 厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。

厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表序号验证项目确认结果1 纯化水系统确认合格□不合格□2 注射用水系统确认合格□不合格□3 厂房与设施（ HVAC）系统确认合格□不合格□4 压缩空气系统确认合格□不合格□5 氮气系统确认合格□不合格□6 小容量注射剂过滤系统确认合格□不合格□7 配液系统确认合格□不合格□8 ASMR620-48隧道式灭菌烘箱确认合格□不合格□9 QCL120型立式超声波洗瓶机确认合格□不合格□10 AGF12立式灌装封口机确认合格□不合格□11 脉动真空灭菌柜确认合格□不合格□12 人员进出洁净区更衣程序确认合格□不合格□检查人日期第8页共28页培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案进入 A/B 洁净区人员已按更衣程序进行确认，并且严格按《人员进出A/B 级洁净区净化更衣操作规程》更衣，不会对洁净区及药品质量带来不良影响，消除了生产产品受更衣过程中人员所带来污染的风险，符合GMP 规范要求。

进入 A/B 洁净区人员资格确认姓名职位确认情况QA 合格□不合格□机修工合格□不合格□灌封操作工合格□不合格□灌封操作工合格□不合格□灌封操作工合格□不合格□确认人日期9.3 验证可接受标准9.3.1 按照《药品生产质量管理规范2010 版》附录无菌药品第47 条相关规定：培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。

批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。

培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于 5000 支时，不得检出污染品。

（二）灌装数量在 5000 至 10000 支时：有 1 支污染，需调查，可考虑重复试验；有 2 支污染，需调查后，进行再验证。

（三）灌装数量超过 10000 支时：有 1 支污染，需调查；有 2 支污染，需调查后，进行再验证。

（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。

9.3.2 综合上述标准，本次验证数量定在8000-12000 支之间，灌装量为5ml，且其污染数不得超过 1 支。

9.4 验证活动准备工作9.4.1 培养基准备经确认合格的胰蛋白胨大豆肉汤培养基 (TSB)250g× 20 瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无菌取样试管 9 支，接触碟 60 个，沉降菌培养皿 15 个，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等各类菌种，经灭菌的具塞三角瓶 6 个。