福多司坦在健康受试者体内的药代动力学丁 黎1*,杨 劲2,李荣珊1,周 梅2,沈建平3,张银娣3(中国药科大学1.药物分析教研室,2.药代动力学教研室,江苏南京210009;3.南京医科大学第一附属医院国家药品临床研究基地,江苏南京210029)摘要:目的 研究健康受试者单剂量及多剂量口服福多司坦片后的药代动力学特征。
方法 36名健康受试者随机分为高、中、低3个剂量组,每组12人,男女各半,分别单剂量口服福多司坦片600,400和200m g ;中剂量组受试者单次口服福多司坦400m g 后,经过1周清洗期,再每日3次,每次400mg ,连续服药5d 。
测定血浆中福多司坦的浓度,计算药代动力学参数。
结果 高、中、低3个单剂量组福多司坦的消除半衰期及体内平均驻留时间相近,AUC 0-10h 和C m ax 均与剂量呈线性关系;男性受试者的T m ax ,C m ax 和AUC 均小于女性受试者,T 1/2均大于女性受试者。
统计学结果表明男性与女性间C m ax 和AUC 的差异与性别无关,而与体重有关。
中剂量组多次给药后的平均稳态血药浓度为(4.1±0.8)μg mL -1,消除半衰期为(2.5±0.4)h 。
结论 剂量在200～600mg 时,福多司坦在健康受试者体内呈线性药代动力学特征,多剂量给药与单剂量给药的药代动力学参数基本一致。
关键词:福多司坦;药代动力学;高效液相-荧光色谱法中图分类号:R 917 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2005)10-0945-05收稿日期:2005-02-23.*通讯作者 Tel /Fax :86-25-83271289,E -m ail :dingli d l @ho t m ai.l co mPhar macok i n etics of fudostei ne i n healt hy vol unteersD I NG Li 1*,YANG Jin 2,LI Rong -shan 1,Z HOU M ei 2,S HEN Jian -ping 3,ZHANG Y in -di3(1.D epart m en t of Phar maceutical Analysis , 2.D ep art m ent of Phar m aco k inetics ,Chi na Phar m aceuti ca lUn i versity ,N an j ing 210009,China ;3.S tate Organ i zati on forD rug C li n ical T rial ,F irst Affiliated Hos pital of N anjing M edical Un i versity ,N an j ing 210029,Ch i na )Abstract :A m i To study t h e phar m acokine tics o f fudosteine in healt h y vo lunteers afte r t h e si n g le and m ulti p le dose adm inistration .M et hods Th irt y -six volunteers w ere div i d ed into three groups r ando m ly ,each g r oup i n cluded six m en and six wo m en .In t h e sing le dose design ,the vo l u n teers received eithe r a sing le dose o f 600m g ,400mg or 200m g fudosteine .A fter a one -week w ash ou t period ,the vo luntee rs of 400mg group partic i p ated in the m ulti p le dose design in w hich each vo l u n teer received 400m g fudo steine t h ree ti m es a day fo r five consecu tive days .The p las m a concentrations w ere de ter m ined by pr e -co l u m n de rivatization HPLC -FL m e t h od and the phar m acokine tic para m eters of fudosteine w erecalcu lated .R esults The obta i n ed phar m acokine tic para m e t e rs o f fudost e ine i n si n g le dose of 600m g ,400m g and 200m g g r oups w ere as follo w s :T 1/2w e r e (2.8±0.5),(2.7±0.5)and (3.2±0.6)h ,r espective l y .T m ax w ere (0.51±0.22),(0.59±0.21)and (0.48±0.18)h ,respective ly .C max w ere(16±4),(11±3)and (6.1±1.5)μg mL -1,r espective l y .The AUC 0-10h and C max co rre lated li n ea rly w ith doses ,respec tively (r >0.99).The T m ax ,C max and AUC values o f fudo steine in healthy m ale vo luntee rs we r e s m aller t h an those in fe m ale volunteers ,and the T 1/2value w as longer than t h at in fe m ale vo luntee rs .The obtained m ulti -do se phar m acokinetic para m eters of fudo steine w e r e as fo ll o w s :C ss w as(4.1±0.8)μg mL -1;DF w as 3.0±0.7;T 1/2w as (2.5±0.4)h ;T max w as (0.6±0.3)h ;C max w as(13.2±1.3)μg mL -1.Conc l u sion The va l u es o f phar m acokine tic para m eters in hea lthy volunteers w e r e linear in the r ange fr o m 200m g to 600m g .S tatistic ana l y sis results sho w ed that t h e d ifferences o f AUC and C m ax bet w een m en and w o m en w ere no t resulted fro m sexual diffe r ences ,but fr o m the w eigh t945 药学学报A c t a Phar m aceutica S i nica 2005,40(10):945-949diffe r ences.There w as no sign ificant difference in phar m acokine tic pa r a m e t e rs be t w een sing l e dose and m ulti-dose.K ey w ords:f u doste i n e;phar m acok i n etics;HPLC-FL 福多司坦(fudost e ine)为半胱氨酸衍生物,可呈剂量依赖性抑制气管上皮中杯状细胞的增生,具有抑制炎症,修复黏膜,促进气管分泌的作用,是一种新型祛痰药[1,2]。
国内外尚无福多司坦药代动力学研究的报道,本实验通过衍生化高效液相色谱-荧光检测法(HPLC-FL)测定血浆中福多司坦的浓度,观察健康志愿者口服福多司坦片后的血药浓度经时过程,估算相应的药代动力学参数,对单剂量给药和多剂量给药后,福多司坦在健康志愿者体内的药代动力学特征进行研究,为临床用药提供参考依据。
材料与方法药品与仪器 福多司坦对照品(由江苏正大天晴药业股份有限公司提供,纯度大于99.5%);羧甲基半胱氨酸对照品(内标,由江苏正大天晴药业股份有限公司提供,纯度大于99.5%);福多司坦片(江苏正大天晴药业股份有限公司,批号:20040528,规格:200mg/片);乙腈(色谱纯,德国M e rck公司);邻苯二甲醛(OP A)、巯基乙醇(上海化学试剂厂);水为去离子水。
岛津LC-2010C高效液相色谱仪(日本),包括自动进样器、在线脱气系统、柱温箱、四元梯度泵; W ate rs420荧光检测器(美国);色谱工作站:N-2000数据工作站(浙江大学智能信息工程研究所)。
OPA衍生化试剂配制方法 精密称取邻苯二甲醛500mg,加入2-巯基乙醇500μL,加入硼酸盐缓冲液(pH10.4)50m L溶解,4℃保存备用,每周重配1次。
色谱条件 色谱柱为Lichr o sphe r ODS(250 mm×4.6mm I D,5μm),淮阴汉邦科技股份有限公司;流动相为A:20mm ol L-1醋酸钠溶液(含0.6%四氢呋喃,约p H7.2),B:乙腈;梯度:0m in,90% A;10m in,77%A;16m in,77%A;17m in,10%A; 20m i n,90%A;22m in停;荧光检测器激发波长338 n m,发射波长450nm;流速为1.0m L m in-1;柱温:40℃。
血浆样品去蛋白过程 于1mL离心管中加入血浆样品0.2m L及内标羧甲基半胱氨酸水溶液(100μg m L-1)20μL,涡旋混匀,加入10%三氯乙酸0.1mL,涡旋1m in,于14000r m in-1离心4m i n,取上清液进行衍生化H PLC-FL分析。