梁瑞你好，有关生产工艺方面，还需药厂大力配合，需要每一步骤的详细描述，参数）下文红色标记为需要药厂提供，以及和药厂讨论的内容）3.2.P.2.3 生产工艺的开发对于本品种，配液、除热原、灌装、灭菌为关键步骤，实验对关键步骤，关键参数进行考察。

（审评中心要求对关键步骤及其关键工艺进行考察，实际操作中是否是这样的？有不妥处咱们再讨论）3.2.P.2.3.1配液（这是我们做的一个其他产品，工厂进行的相关实验研究和参数考察，不知是否与此产品及工厂工艺相配,作参考）生产环境要求：生产设备：取样：混合10分钟时停机，请验，QA员按检验需用量从三维运动混合机的上中下三层（上下两层按三个点、中层按四个点）分别取样；然后再开机继续混合至15，20，25分钟时停机，请验及取样方法同上；最后再开机继续混合至25分钟时停机，请验及取样方法同上。

QA员将30个样品送检。

（注：请验，每层填写一张请验单，注明取样点编号；样品口袋外壁贴有取样点编号的标签），取样位置：参见下图1门冬氨酸鸟氨酸胶囊工艺验证数据（批号）生产工艺的选择和优化混合时间为分钟，符合验证标准。

确定混合工艺步骤的目标值及范围3.2.P.2.3.2 除热原（具体的除热原的工艺、参数及验证包括活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速工艺验证）3.2.P.2.3.3 灌装（灌装设备、参数如履带转速，灌装速度，考察其对装量差异，灌装效果的影响，进行验证）鉴于本品种的特殊性，灌装是一个难题，这个最好在报批前解决，因为如果决定，设备是不能换的。

生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.2.3.4 灭菌（这个是我们实验室进行的实验，还需药厂生产规模的灭菌工艺验证）3.2.P.2.3.4．1灭菌方法选择蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。

因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。

较之干热灭菌，在湿热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。

高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是15分钟；也可选择达到相同杀灭效果的115℃，30分钟设计实验，以雅博司（门冬氨酸鸟氨酸注射液）为对照品，以灭菌前后主药的有关物质变化为主要考察指标并考察药物的色泽、澄明度、pH、含量的变化，评价121℃，时间是15分钟及115℃，30分钟两种蒸汽灭菌条件对药物稳定性的影响。

对照药品来源、批次、有效期：德国麦氏大药厂，批号：004491，有效期至2010年3月。

自研样品批次：小试。

对比项目：有关物质、含量、色泽、澄明度、pH。

采用方法：。

结果：本品对高热稳定性差，121℃，15分钟有关物质过高，采用115℃，30分钟蒸汽灭菌方法产品较稳定，与原研产品一致。

结论：采用115℃，30分钟蒸汽灭菌方法。

3.2.P.2.3.4．2灭菌方法验证（审评中心要求：所有灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤，1、选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂；2、考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）；3、建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标；4、测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。

）药厂GMP认证时应该有相应的工作。

3.2.P.3.1 生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.3.1工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

以图表形式给出（不知是否正确，需和药厂讨论）关键步骤及关键参数：3.2.P.3.3.1.1原辅料加工处理生产环境要求：生产设备：计量器具：3.2.P.3.3.1.2直接接触药液的包材的处理3.2.P.3.3.1.2.1清洗：生产环境要求：生产设备：3.2.P.3.3.1.2.2灭菌：生产环境要求：生产设备：3.2.P.3.3.1.2.3去热原：生产环境要求：生产设备：3.2.P.3.3.1.3配液生产环境要求：生产设备：计量器具：混合功率转，混合时间。

3.2.P.3.3.1.4 除热原生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.1.5中间体检验3.2.P.3.3.1.6灌装封口生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.1.7灭菌：生产环境要求：。

生产设备：。

灭菌方法及时间：。

灭菌曲线。

3.2.P.3.3.1.8外包装：生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.2工艺描述：（审评中心要求：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

3.2.P.3.3.2.1 原辅料的加工处理：核对原辅料包装上的品名、批号、规格、数量等内容，应与检验报告书、车间原辅料发放记录一致。

称重，填写原辅料加工处理记录。

3.2.P.3.3.2.2 直接接触药液的包材的加工处理核对包装上的品名、批号、规格、数量等内容，应与检验报告书、车间原发放记录一致。

按要求进行清洗、灭菌、去热原。

填写与药液直接接触包材处理记录。

3.2.P.3.3.2.3 配制按批生产指令的产量及原辅料万瓶处方量计算批配料量。

填写配料、称量记录。

核对原辅料，将门冬氨酸、鸟氨酸依次加入中，转速控制在转/分，温度为，进行混合，混合时间为，各环节pH为。

填写混合、称量记录。

3.2.P.3.3.2.4除热原滤材种类：。

滤膜孔径：。

3.2.P.3.3.2.5中间体质量控制检测3.2.P.3.3.2.6灌装：3.2.P.3.3.2.7灭菌3.2.P.3.3.2.8外包装：（这是我们其他品种药厂提供的外包装工艺描述，供参考）打签：按批包装指令批号调节手工转轮戳。

二人核对后，在不粘胶标签规定的位置打印“产品批号”的标签样本，经QA员检查确认签字方可正式打签，并将QA员签字的样本附在打签记录的背面。

按批包装指令产量打签。

要求印字正确，字迹完整、清晰、端正，无涂改。

填写打签记录。

包装：包装人核对与标签批号一致后，方可操作。

将印有批号的标签逐张粘贴在面，要求标签粘贴端正、平整。

边包装边检查、批号印字的质量，发现问题及时挑出并反馈。

将贴有标签的整齐地码放在中。

包装数量：。

将装有放到包装箱内，用胶带封箱。

在包装箱外壁写上产品名称及批号、包装结束：填写包装记录并请验。

3.2.P.3.3.3主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。

原辅料的加工处理：。

安瓿瓶处理：配液：除热原：灌装灭菌：外包装：手工转轮戳。

3.2.P.3.3.4 拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

3.2.P.3.4.1.关键步骤3.2.P.3.4.1.1 配液3.2.P.3.4.1.1 除热原3.2.P.3.4.1.1 灌装3.2.P.3.4.1.1 灭菌3.2.P.3.4.2 中间体控制3.2.P.3.4.2.1 配液（可参考药厂生产其他注射液品种）（1）性状：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（2）颜色：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（3）不溶性微粒：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（4）pH：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（5）含量取样方法：检验方法：质量标准草案高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

判定标准：判定标准外的处理：。

3.2.P.3.4.2.2除热原（可参考药厂生产其他注射液品种）（1）性状：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（2）颜色：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（3）不溶性微粒：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（4）pH：取样方法：。

检验方法：。

判定标准：。

判定标准外的处理：。

（5）含量取样方法：检验方法：质量标准草案高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

判定标准：判定标准外的处理：。

（6）除热原效果取样方法：检验方法：质量标准草案。

判定标准：判定标准外的处理：。

3.2.P.3.4.2.3灌装（可参考药厂生产其他注射液品种）（以下为我们另一产品药厂的方法，不知是否可用于本品种）灌装操作中严格控制装量及质量。

每20分钟检测一次装量，每次称量20瓶，装量及装量差异应符合规定。

如果装量及装量差异不合格，及时检查溶液状况和设备状况，调整至装量及装量差异合格，继续灌装。

填写分装记录。

质量控制点及质量控制项目：注射液：装量差异（1）装量差异( ±% )取样方法：。

检查方法：按照(中国药典2010年版二部附录)检查。

检测仪器：判定标准：供试品20瓶，每瓶装量与平均装量相比较，超出装量差异限度（±%）的注射剂不得多于2瓶，并不得有1瓶超出装量差异限度1倍。

判定标准外的处理：装量差异如超出应装装量的范围判定标准，应及时确认生产设备的安装状态，确认注射剂工艺参数控制及操作方法，查明原因，采取改进措施后再进行生产，使注射剂装量差异达到合格限度。

3.2.P.3.4.2.4灭菌质量控制点及质量控制项目：注射液：性状、不溶性微粒、pH值、有关物质含量（1）性状取样方法：。

检查方法：判定标准：。

判定标准外的处理：外观在标准外时，确认生产设备的安装状态，查明原因，采取措施后，再进行生产。

（2）不溶性微粒取样方法：。

检查方法：判定标准：。

判定标准外的处理：不溶性微粒在标准外时，确认生产设备的安装状态，查明原因，采取措施后，再进行生产。

（3）p H值取样方法：。

检查方法：判定标准：。

判定标准外的处理：pH值在标准外时，确认生产设备的安装状态，查明原因，采取措施后，再进行生产。

（4）有关物质：检测方法：按照质量标准草案检测方法测定注射剂的有关物质。

检验仪器：Agient 1100高效液相色谱仪判定标准：杂质峰，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（1.0％），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6倍（6.0％）。

判定标准外的处理：有关物质的测定值在标准外时，确认生产设备的安装状态，自检工艺参数及操作方法，查明原因，采取改进措施。

（5）含量：检测方法：按照质量标准草案检测方法测定注射剂的含量。

检验仪器：Agient 1100高效液相色谱仪判定标准：。