谷氨酸-GABA-谷氨酸通路
正常的 谷氨酸
GABA中间 神经元 谷氨酸能神经元 NMDA受体 功能障碍 GABA缺陷
谷氨酸过剩
谷氨酸能神经元
精神分裂症
Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.
索里昂®(氨磺必利)与D2/D3高度特异结合
• 索里昂®(氨磺必利)：不同于其他SGAs，仅对D2、D3受体亲和性高
D2
D2/D3
5HT2
SGAs
奥氮平
5HT2 D2 5HT2 α1 M1 H1
氨磺必利 利培酮
D2 H1 α1
α1
氟哌啶醇 氯氮平
5HT2
喹硫平
M1 D2 5HT2 D2 α1
阿立哌唑
精神分裂症的环境和基因关系范式
环境和基因 之间的相互作用
暴露环境因素
表现遗传效应
朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50.
易感基因做了什么坏事？
• 胚胎的神经发生缺陷（神经元的分化、迁 徙、突触发生与联结、神经细胞上递质受 体发育、神经递质代谢酶缺陷） • 早期神经发育（髓鞘的发育和形成，神经 细胞的再分化，突触修剪） • 对环境应激响应系统的缺陷（免疫ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统、 糖皮质激素系统及受体） • 脑灰白质结构发育异常，神经网络异常
0
冬季 城市 流感 呼吸道 风疹 脊髓灰质炎 中枢神经系统 饥荒 丧亲之痛 洪水 产妇抑郁 Rh血型不合 缺氧 CNS损伤 低出生体重 先兆子痫 家族史
1
2
3
OR值 4 5 6
7
8
9
10
朱芙蓉等. 国际精神病学杂志. 2011;38(3):146-50. Sullivan PF. PLoS Med. 2005;2(7):e212.
灰质
含钙结合蛋白的 GABA能神经元基因 表达无变化
轴突墨盒GAT1的 免疫反应性降低 锥体神经元突触后轴突 起始段GABAAα2免疫反 应性增高 Chandelier神经元 基因表达下调
白质
Lewis DA. et al. Nature Reviews Neuroscience. 2005;6:312-24.
1.陈妍,等. 神经疾病与精神卫生. 2011;11(1):83-85. 2. Luca Pani, et al. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477.
仅供内部使用
发病机制之二：谷氨酸假说
谷氨酸假说
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谷氨酸假说——NMDA受体
• 致幻剂苯环己哌啶和氯胺酮可通过阻抑N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)型 谷氨酸受体产生精神病样症状和认知障碍
结节漏斗多巴胺通路
控制泌乳素分泌
中脑皮层多巴胺通路
调节阴性的精神症状如精神分裂症阴 性症状，以及抗精神病药物引起的认 知副作用等
Natesan S,et al.Psychopharmacology 2008:199(2):275-289.
目前的多巴胺假说
• 2009年，学者提出第三版 多巴胺假说， -多巴胺最终共同通路 - 突触前多巴胺调节功 能的 异常 -反馈失衡是多巴胺调节功 能异常的机制 - 认为多巴胺理论主要是解 释精神 症状，而不是精神分裂症
谷氨酸假说的核心
NMDA受体 功能低下
兴奋减弱
Chandelier细胞
锥体神经元
NMDA受体活性
GABA抑制性 中间神经元
脱抑制
NMDA受体 GABAA受体 AMPA受体
谷氨酸释放↑
Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012;13:1500-12.
精神分裂症患者背外侧前额叶的 GABA通路变化
多巴胺释放 额颞叶 功能障碍 基因 应激 药物 抗精神病药物
显著异常
显著异常
囊泡中的多巴胺 多巴胺转运子 D2受体
精神病
精神病
强调环境因素、基因、应激、神经结构改变 在精神分裂症发病的综合作用
Oliver D. Howes and Shitij Kapur. Schizophrenia Bulletin vol. 2009;35(3):549-62.
AMPA受体 NMDA受体 Kainate受体 代谢型受体 EAAT转运子
配体结合部位
Int Rev Neurobiol. 2007;78:69-108. Rubio MD, et al. Biomol Ther. 2012;20(1):1-18. Schwartz TL, et al. Current Pharmaceutical Design. 2012;18:1580-92.
发病机制之一：多巴胺假说
多巴胺(DA)假说
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脑内的主要多巴胺能通路
中脑边缘系统多巴胺通路
与控制多种行为反应，如愉快 感、与药物滥用相关快感有关 ，当其过度激活时， 会出现精神病相应的 妄想和幻觉等阳性 症状
黑质纹状体多巴胺通路
控制运动。作为抗精神病药物产生 副作用的锥体外系症状 是由于阻断了该通路中 的多巴胺受体而引 起的
精神分裂症发病机制研究进展
精神分裂症的发病相关因素
生物学因素 社会环境因素
发病前的个性特征
遗传因素 神经免疫 内分泌因 素 环境因素 社会文化因素 心理应激
《精神分裂症防治指南》2007版
精神分裂症的早期危险因素
• 出生的季节性 • 产前感染 • 营养因素 • 父方的年龄过高 • 产科并发症 • 其他的孕期暴露 因素(Rh血型不 合等)
D3
突触后膜 高剂量 (400-800mg)索里昂 ®， “阻断”中脑-边缘系统突触后 膜的 D2/D3 受体，有效的阻止 了过多的多巴胺与后膜受体的 结合
D2
额叶皮层2
D1
VTA
D3
被盖 腹侧区
D2
突触前膜
低剂量索里昂 ®，优先“封闭”了 中脑 - 皮质突触前膜的 D2/D3 受体， 使多巴胺能正常释放到间质中，消 除了突触前抑制。同时因突触后膜 以D1受体为主，与索里昂®无亲和 性，不会影响多巴胺与后膜受体的 结合。
5-HT1A M1 5-HT2
α1 H1
McKeage K, et al. CNS Drugs. 2004;18(13):933-56.
仅供内部使用
索里昂®（氨磺必利）双重机制改善阳性及阴性症状
• 索里昂®作用于边缘系统和额叶皮层的多巴胺受体，双重机制治疗精神分裂
症的阳性及阴性症状等核心症状
边缘系统